2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体的，本发明涉及一种通式（I）所示的新的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的用途。
【专利说明】2, 5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物、以及其作为治疗剂和作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002]化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增值率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。[0003]在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗肿瘤细胞这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。
[0004]以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs (Poly (ADP-ribose)polymerases),构成了 18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关。
[0005]PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80%，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
[0006]早期开发设计的PARP抑制剂是以作为PARP催化底物的NAD的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD的竞争性抑制剂，与NAD竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质无法进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
[0007]此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD，是细胞合成ATP过程中必不可少的。因此，在高PARP活性水平下，细胞内的NAD水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用。因此，PARP抑制剂也可以用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈症，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭,循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等。
【发明内容】
[0008]本发明所要解决技术问题之一在于提供一种2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢产物前体或前药。
[0009]本发明所要解决的技术问题之二在于提供上述2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物的制备方法。
[0010]本发明所要解决的技术问题之三在于提供含有上述2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物的药用组合物。
[0011]本发明所要解决的技术问题之四在于提供上述2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物在医药中的用途。
[0012]作为本发明第一方面的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，是为通式(I )所示的化合物；
[0013]
【权利要求】
1.2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，是为通式(I )所示的化合物；
2.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于， 所述通式(I)中，X为氢或者氟； G为不存在，或为-CO-、-CONH-, SO2 ； η为0~2 ; R为H，或者为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、高哌嗪基、NH2，所述的取代基选自下列原子或基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、CFydNOyNR1R2'NR1COR2、NR1COOR2' NR1SO2R2、COOR2、COR2、CONR1R2、SO2R2、SO2NR1R2、OR2 和 OCOR2 ； R1为H、OH或者C1-C6烷基； R2 SH或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、萘基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喷哚基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、高哌嗪基、NH2，所述的取代基选自下列原子或基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、ΝΗ2、Ν02、SH、0H、CN 和 CF3。
3.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于， 所述通式(I)中，X为氢； G为不存在，或为-CO-、-CONH-, SO2 ； η为O或I ;R为H，或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团A-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、胺基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、四氢吡咯基、NH2，所述的取代基选自下列原子或基团=C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、C3-C8 环烷基、卤素、SH、OH、CF3、CN、NO2、NR1R2、NR1COR2,NR1COOR2, NR1SO2R2, COOR2, COR2, CONR1R2, SO2R2, SO2NR1R2, OR2 和 OCOR2 ； R1为H、OH或者C1-C6烷基； R2为H或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、吡啶基，所述的取代基选自下列原子或基团=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、NH2、N02、SH、OH、CN 和 CF3。
4.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于，通式(I)所示的化合物为以下结构式(I)至(29)的化合物:
5.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于，所述的通式(I)化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。
6.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物为药学可接受的衍生物。
7.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
8.如权利要求7所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
9.如权利要求1所述的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物，其特征在于，所述通式(I)的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物为2_((1S，4S)-2, 5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物以及其可药用盐。
10.权利要求1所述通式(I)所示的化合物的制备方法，其反应式如下:
11.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式(I)化合物和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
13.如权利要求11所述的药物组合物,所述的药物组合物中,所述通式(I)化合物以游离形式存在。
14.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
16.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式(I)化合物的药学可接受的衍生物和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
18.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式(I)化合物的药学可接受的衍生物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
20.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式(I)化合物的药学上可接受的盐和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
22.药用组合物，包含构成活性成分的治疗有效量的通式(I)化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
24.权利要求1所述通式(I)化合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
25.如权利要求24所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
26.权利要求1所述通式(I)化合物的药学可接受的衍生物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
27.如权利要求26所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
28.权利要求1所述通式(I)化合物的可药用的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
29.如权利要求28所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
30.权利要求11所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
31.如权利要求30所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
32.权利要求14所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
33.如权利要求32所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
34.权利要求16所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
35.如权利要求34所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
36.权利要求18所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
37.如权利要求36所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
38.权利要求20所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
40.权利要求22所述药物组合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
41.如权利要求40所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
42.权利要求1所述通式(I)化合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
43.权利要求1所述通式(I)化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
44.权利要求1所述通式(I)化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
45.权利要求11至23所述药物组合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
46.权利要求1所述通式(I)化合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
47.权利要求1所述通式(I)化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
48.权利要求1所述通式(I)化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
49.权利要求11至23所述药物组合物在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
50.权利要求1所述通式(I)化合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
51.权利要求1所述通式(I)化合物的药学可接受的衍生物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
52.权利要求1所述通式(I)化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
53.权利要求11至23所述药物组合物在制备用于肿瘤化疗的药物中的应用。
54.权利要求1所述通式(I)化合物在制备缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
55.如权利要求54所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
56.如权利要求54所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
57.如权利要求54所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
58.权利要求1所述通式(I)化合物的药学可接受的衍生物在制备缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
59.如权利要求58所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
60.如权利要求58所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
61.如权利要求58所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
62.权利要求1所述通式(I)化合物的可药用的盐在制备缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
63.如权利要求61所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
64.如权利要求61所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
65.如权利要求61所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
66.权利要求11至23所述药物组合物在制备缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
67.如权利要求66所 述的应用，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
68.如权利要求66所述的应用，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
69.如权利要求66所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
【文档编号】A61K31/4439GK103923088SQ201310011711
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年1月11日 优先权日:2013年1月11日
【发明者】樊兴, 秦继红 申请人:上海汇伦生命科技有限公司