原人参二醇衍生物、原人参三醇衍生物在制药中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种原人参二醇衍生物及原人参三醇衍生物在制备治疗或预防神经退行性疾病药物中的应用。经药理实验结果显示，上述衍生物在PC12细胞，N2a细胞的H2O2损伤模型上相比于20（S）-原人参二醇，20(S)-原人参三醇表现出更强的抗氧化保护效果。在两种血管性痴呆模型：反复夹闭大鼠双侧颈总动脉配合硝普钠降压法复制拟血管性痴呆模型和双侧海马注射Aβ1-42复制老年性痴呆动物模型可改善大鼠空间探索和定向能力。
【专利说明】原人参二醇衍生物、原人参三醇衍生物在制药中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种人参二醇类化合物，具体地说，涉及一种20 (S)-原人参二醇衍生物及20 (S)-原人参三醇衍生物在制药中的新用途。属于医药领域。
【背景技术】
[0002]神经退行性疾病(Degenerativediseases of the central nervous system,ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病。该类疾病主要包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’ s disease, AD)(俗称老年性痴呆)、帕金森病(Parkinson’ sdisease, H))、Huntington舞蹈病(Huntington disease)、不同类型脊髓小脑共济失调(spinal cerebellar ataxias)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎缩症(spinal muscular atrophy)等。
[0003]研究发现，ND是由多种不同原因导致的，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。虽然诱发这些疾病的病因和病变部位不尽相同，但它们都有一个共同的特征，即都存在神经细胞的严重损伤并导致加速死亡的特点。
[0004]目前对神经退行性疾病的机理及治疗已进行了大量的研究，但至今尚无有效成熟的方法和药物来 防治这种疾病，开发具有神经元保护功能的药物对神经退行性疾病的治疗具有重大的意义。
[0005]20 (S)-原人参二醇是二醇组人参皂苷的重要苷元之一，ZL200610027507.1公开了 20 (S)-原人参二醇在抗抑郁方面的用途。ZL200510016774.4公开了达玛-20S-24 (S)-环氧-3 β，12 β，25-三醇的合成方法及其在制备治疗冠心病、心肌缺血、缺血性休克、心律不齐和再灌损伤的药物中的用途，但是未公开其在制备治疗或预防神经退行性疾病的药物中的用途。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种20 (S)-原人参二醇衍生物以及20 (S)-原人参三醇衍生物在制备治疗或预防神经退行性疾病药物中的应用。
[0007]本发明人对20(S)_原人参二醇衍生物以及20(S)_原人参三醇衍生物进行了深入的研究，结果发现，达玛-20S-24(R)_环氧-3β，12β，25-三醇(dammara-20S_24 (R)-epoxy-3 β , 12 β , 25-triol )> 达玛-20S-24 (S)-环氧-3 β，12 β，25-三醇(dammara-2OS-24 (S) -epoxy-3 β，12 β，25-triol )、达玛-20S-24 (S)-环氧-3 β，6 β，12 β，25-四If (dammara-20S-24(S)-epoxy-3 β , 6 β , 12 β , 25-tetrol)> 以及达玛-20S-24(R)-环氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇(dammara-20S-24 (R) -epoxy-3 β , 6 β , 12 β , 25-tetrol)在制备作为治疗或预防神经退行性疾病药物方面极其有用。[0008]本发明提供用于治疗或预防神经退行性疾病的达玛-20S-24(R)_环氧-3 β，12 β , 25- 二醇、达玛 _20S~24 (S)-环氧 _3 β , 12 β , 25- 二醇、达玛 _20S~24 (S)-环氧-3 β，6 β，12 β , 25-四醇、或达玛 _20S~24 (R)-环氧-3 β , 6 β , 12 β , 25-四醇。
[0009]本发明提供达玛-20S-24 (R)-环氧-3 β，12 β，25-三醇、达玛-20S-24⑶-环氧-3 β，12 β，25~ 二醇、达玛-20S-24 ⑶ _ 环._3β，6β，12β, 25-四醇、或达玛-20S-24(R)_环氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇在治疗或预防神经退行性疾病中的新用途。
[0010]本发明提供用于治疗或预防神经退行性疾病的包含达玛-20S-24(R)-环氧-3 β，12 β , 25- 二醇、达玛 _20S~24 (S)-环氧 _3 β , 12 β , 25- 二醇、达玛 _20S~24 (S)-环氧-3β，6β，12β，25-四醇、或达玛-20S-24(R)_环氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇的药物组合物。
[0011]本发明提供包含达玛-20S-24 (R)-环氧_3 β，12 β，25-三醇、达玛-20S-24(S)_ 环氧-3β , 123，25-三醇、达玛-205-24(5)-环氧-30，63，12 β , 25-四醇、或达玛-20S-24(R)_环氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇的药物组合物在治疗或预防神经退行性疾病中的用途。
[0012]其中，
[0013]
【权利要求】
1.具有式(I)、(II)结构的原人参二醇衍生物在制备治疗或预防神经退行性疾病药物中的应用，
2.具有式(III)、(IV)结构的原人参三醇衍生物在制备治疗或预防神经退行性疾病药物中的应用，
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括帕金森病、老年性痴呆或脑血管性痴呆疾病。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述原人参二醇衍生物或原人参三醇衍生物与药学上可接受的载体制成口服制剂或胃肠外制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述口服制剂为胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、乳剂或混悬剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述胃肠外制剂为注射剂。
【文档编号】A61P25/16GK103961358SQ201310044215
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月31日 优先权日:2013年1月31日
【发明者】王记华, 卢寿福, 杨子荣 申请人:上海中药创新研究中心