贴剂及其制造方法
【专利摘要】一种贴剂的制造方法，是具备支持体层和在上述支持体层的至少一个面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，其包括下述工序：工序A，获得下述粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少1种、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少1种、液体石蜡、有机酸类和增粘剂；工序B，将上述粘着剂层组合物在上述药物的(熔点℃)～(熔点＋10℃)的范围内的温度下加热2～24小时；工序C，将上述加热后的粘着剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至低于上述药物的熔点的温度，获得以过饱和浓度并且溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。
【专利说明】贴剂及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及贴剂及其制造方法，具体而言，涉及使用奥昔布宁作为药物的贴剂及其制造方法。
【背景技术】
[0002]以往，作为药物的施与法，已知使用片剂、胶囊剂、糖浆剂等的口服法，但是近年来，研究了使用贴剂将药物经皮施与的经皮施与法。使用贴剂的方法可以消除口服法带来的问题，此外具有施与次数的减少、顺应性的提高、施与及其中止的容易等优点。因此，特别是作为患者为老人、小孩的情况下的有用的药物施与法而受到期待。
[0003]可是，正常皮肤的角质层具有防止异物向体内侵入的阻挡功能。由于该阻挡功能，在使用了以往的贴剂的情况下，所配合的药剂成分往往不能充分地被经皮吸收。此外，角质层的脂溶性高，因此一般而言药物的皮肤透过性显著变低。
[0004]作为提高经皮施与法中的药物的皮肤透过性的方法，如KA Walters, J Hadgraft编集，“Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement”，(美国)，Vol.59, MarcelDekker, 1993年，p.243 一 267(非专利文献I)所记载，使经皮施与制剂所含有的药物为过饱和浓度，利用其浓度梯度之差的方法是一般已知的，例如，日本特开昭63 — 93714号公报(专利文献I)中记载了具备以过饱和浓度含有药物的粘着剂层的贴剂。然而，在贴剂的粘着剂层中以过饱和浓度含有药物的方法中，药物的结晶容易析出，因此由于结晶的析出，从而具有粘着剂层的凝集性、粘着性降低，或药物的释放速度降低而皮肤透过性下降等问题。此外，专利文献I中记载了将 保存中析出的药物的结晶在使用前加热使其熔化，但是这样的方法中每次使用贴剂时都需要加热操作，因此从便利性、施与的容易性的观点考虑存在问题。
[0005]此外，日本特表2010 - 521525号公报(专利文献2)中提出了以过饱和浓度并且非晶质型在粘接剂基质中含有药物的经皮递送器件，作为上述药物的一例，可举出奥昔布宁。此外，同文献中，作为使药物为过饱和浓度并且非晶质型的方法，记载了药物使用亚饱和浓度的粘接剂基质溶液的方法、将以过饱和浓度含有药物的粘接剂基质在超过药物的熔点的温度下加热的方法。然而，这样地在粘着剂层中以非晶质型存在药物的情况下，药物依然为固体，因此具有粘着性、凝集性等制剂物性不充分这样的问题、结晶经时地析出，或粘贴贴剂时的初始的药物释放速度低等问题。
[0006]另一方面，日本特开2004 — 83519号公报(专利文献3)中记载了，在使用奥昔布宁作为药物的贴剂中，通过在粘着剂层中以特定的质量比含有丙烯酸系高分子和橡胶系高分子作为粘着基剂，从而得到能够以高水平达到药物的皮肤吸收性和制剂物性两者的贴剂，同文献中记载了，可以使粘着剂层中的药物浓度为过饱和。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1:日本特开昭63 - 93714号公报[0010]专利文献2:日本特表2010 - 521525号公报
[0011]专利文献3:日本特开2004 - 83519号公报
[0012]非专利文献
[0013]非专利文献1:KA Walters, J Hadgraft 编集，“Pharmaceutical Skin PenetrationEnhancement”,(美国)，Vol.59，Marcel Dekker, 1993 年，p.243 — 267
【发明内容】
[0014]发明所要解决的课题
[0015]然而本
【发明者】等发现，即使为专利文献3中记载的那样的贴剂，如果长期保存，也有时药物的结晶经时地析出，要求更优异的长期保存性。特别是，在受到先前的东日本大地震灾害的影响那样的寒冷地区、无保存设备的苛刻条件下，结晶析出的问题有显现的倾向，从而要求更高水平的长期保存性。因此本
【发明者】等为了进行进一步改善而进行了研究，结果发现，根据贴剂的制造条件，在制造中微量的药物的结晶在粘着剂层中析出，通过以此为核而引起上述那样的经时的结晶的析出，和在使用奥昔布宁作为药物的情况下有结晶特别容易经时地析出的倾向。
[0016]本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而作出的，其目的在于，提供使用了奥昔布宁和/或其可药用的盐作为药物的贴剂的制造方法、和通过该方法而获得的贴剂，所述制造方法中，可以制造以过饱和浓度并且溶解型在粘着剂层中含有药物，即使在东日本大地震灾害后那样的无保存设备的苛刻条件下也能够长期保存，并且能够以高水平达到皮肤透过性和制剂物性两者的贴剂。
[0017]用于解决课题的方法
[0018]本
【发明者】等为了达到上述目的而反复进行了深入研究，结果发现，在使用了奥昔布宁和/或其可药用的盐作为药物的贴剂的制造方法中，通过配合特定的粘着基剂、液体石蜡、有机酸类和增粘剂，将其在药物的熔点以上并且离上述熔点为规定的范围内的温度下长时间加热后，以特定的降温速度缓慢地冷却，从而即使药物浓度为过饱和浓度也能够以完全的溶解型在粘着剂层中含有。此外，在这样获得的贴剂中，发现可达到高水平的皮肤透过性和高水平的粘着性、凝集性等制剂物性。此外发现，这样的贴剂也可以达到高水平的长期保存性，即使在东日本大地震灾害后那样的无保存设备的苛刻条件下也能够长期保存，由于长期不析出结晶，因此可维持上述的优异的皮肤透过性和制剂物性，从而完成了本发明。
[0019]即，本发明的贴剂的制造方法如下所述。
[0020][I], 一种贴剂的制造方法，是具备支持体层和在所述支持体层的至少一个面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，其包括下述工序:
[0021 ] 工序A，获得下述粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少I种、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、液体石蜡、有机酸类和增粘剂，
[0022]工序B，将所述粘着剂层组合物在所述药物的(熔点。C )~(熔点+ IO0C )的范围内的温度下加热2~24小时，
[0023]工序C，将所述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至低于所述药物的熔点的温度，获得以过饱和浓度并且溶解型含有所述药物的所述粘着剂层。
[0024][2],根据上述[I]所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物中的所述奥昔布宁及其可药用的盐换算成奥昔布宁游离体的含量，在所得的所述粘着剂层中为10~50质
量%的量。
[0025][3],根据上述[I]或[2]所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物以质量比(丙烯酸系高分子的质量:橡胶系高分子的质量)计为1:4~1:19的方式含有所述丙烯酸系高分子和所述橡胶系高分子作为所述粘着基剂。
[0026][4],根据上述[I]~[3]的任一项所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物中，所述奥昔布宁及其可药用的盐与所述液体石蜡的质量比(换算成奥昔布宁游离体的质量:液体石蜡的质量)为0.5:1~1.2:1。
[0027][5],根据上述[I]~[4]的任一项所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物含有所述丙烯酸系高分子作为所述粘着基剂，所述丙烯酸系高分子为选自下述聚合物中的至少I种，所述聚合物是:
[0028]包含选自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、双丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I种的聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
[0029]丙烯酸2 —乙基己酯/N—乙烯基一2 —吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一1，6 —己二醇酯共聚物，
[0030]甲基丙烯酸 氨基烷基酯共聚物E，以及
[0031]丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0032][6],根据上述[I]~[5]的任一项所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物含有所述橡胶系高分子作为所述粘着基剂，所述橡胶系高分子为选自苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物、丁苯橡胶、聚异丁烯、异戊二烯橡胶和硅橡胶中的至少I种。
[0033][7],根据上述[I]~[6]的任一项所述的贴剂的制造方法，所述有机酸类为选自乙酸、柠檬酸和它们的盐中的至少I种。
[0034][8],根据上述[I]~[7]的任一项所述的贴剂的制造方法，所述增粘剂为选自氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂中的至少I种。
[0035][9],根据上述[I]~[8]的任一项所述的贴剂的制造方法，在工序A之后并且工序B之前还包括下述工序Dl:在所述支持体层的至少一个面上涂布由工序A获得的所述粘着剂层组合物。
[0036][10].根据上述[I]~[8]的任一项所述的贴剂的制造方法，在工序B之后并且工序C之前还包括下述工序D2:在所述支持体层的至少一个面上涂布由工序B获得的所述加热后的粘着剂层组合物。
[0037]本发明的贴剂是通过上述[I]~[10]的任一项所述的本发明的贴剂的制造方法而得到的贴剂，其具备所述支持体层和在所述支持体层的至少一个面上配置的所述粘着剂层，所述粘着剂层含有作为所述药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少I种、作为所述粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、所述液体石蜡、所述有机酸类和所述增粘剂，并以过饱和浓度并且溶解型含有所述药物。[0038]另外，通过本发明而达到上述目的的理由还不确定，但本
【发明者】等如下推测。即，本发明的贴剂的制造方法中，首先，将粘着剂层组合物在所含有的药物的熔点以上并且(熔点+ IO0C )这样的特定的温度范围内保持2小时以上，即使在存在结晶、结晶化核的情况下也会使它们完全消失。接着，通过将其以I~20°C /小时这样的平均降温速度缓慢地冷却，从而即使药物浓度为过饱和浓度也可以以完全的溶解型在粘着剂层中含有，此外，可以使该状态长期稳定地维持。此外，本发明的贴剂的制造方法中，通过在粘着剂层组合物中和表面析出结晶后进行这样的使结晶消失的工序，也可以使药物以完全的溶解型在粘着剂层中含有。
[0039]此外，根据本发明的贴剂，由于这样地以过饱和浓度并且溶解型在粘着剂层中含有药物，因此可达到高水平的皮肤透过性和制剂物性两者，此外，即使长期保存也可充分地抑制药物的结晶析出，因此可维持上述的优异的皮肤透过性和制剂物性。
[0040]与此相对，本
【发明者】等推测，以往的贴剂的制造方法中，由于药物的溶解(熔化)条件未被充分地控制，因此难以使药物在粘着剂层中以过饱和浓度并且完全的溶解型稳定地含有，微量的药物的结晶残留或析出，其成为核而经时地析出结晶。此外，专利文献2所记载的方法中，与使药物为完全的溶解型的目的的本发明不同，是以使药物为非晶质型为目的，因此在大幅超过药物的熔点的温度下短时间急剧地加热，或不特别地设限制地冷却。
[0041]另外，在本发明中，所谓药物为过饱和浓度，是指在室温(25°C )下相对于粘着剂层的饱和溶解度以上的药物在上述粘着剂层中存在，关于上述药物的浓度，在药物为盐的情况下是指将该盐的质量换算成该药物的游离体而求出的浓度。
[0042]此外，在本发明中，所谓药物的溶解，是指药物在溶剂(粘着剂层、粘着剂层组合物等)中分子性扩散的状态。此外，药物为溶解型，可以通过在差示扫描量热测定(DSC)中观测不到来源于结晶的吸热熔点峰和由来源于非晶质型的玻璃化转变产生的基线的漂移来确认。此外，例如，在上述药物为奥昔布宁的情况下，吸热熔点峰(熔点)可以如下求出:使用差示扫描量 热计，将药物的结晶以10°C /min的升温速度从一 90°C加热至80°C，进行DSC测定，从而得到热分析图，由在该热分析图中观测到的峰求出。此外，玻璃化转变温度可以如下求出:将测定了上述吸热熔点峰的试样迅速地冷却至一 90°C而形成非晶质型后，再次使温度从约一 90°C向约80°C上升而进行DSC测定，从而得到热分析图，由在该热分析图中观测到的基线的漂移求出。
[0043]发明的效果
[0044]根据本发明，能够提供使用了奥昔布宁和/或其可药用的盐作为药物的贴剂的制造方法，和通过该方法而得到的贴剂，所述制造方法可以制造以过饱和浓度并且溶解型在粘着剂层中含有药物，即使在东日本大地震灾害后那样的无保存设备的苛刻条件下也能够长期保存，并且能够以高水平达到皮肤透过性和制剂物性两者的贴剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0045]图1A是显示关于奥昔布宁结晶的进行了 DSC测定的结果的图。
[0046]图1B是将图1A所示的图的第2次运行纵向地放大了的放大图。
[0047]图2是将实施例1中获得的贴剂放置24个月后的粘着剂层表面的扫描型电子显微镜照片。[0048]图3是将比较例I中获得的贴剂放置24个月后的粘着剂层表面的扫描型电子显微镜照片。
[0049]图4是拍摄将实施例1中获得的贴剂放置24个月后的粘着剂层表面而得到的照片显示在显示器上的半色调图像。
[0050]图5是拍摄将比较例I中获得的贴剂放置24个月后的粘着剂层表面而得的照片显示在显示器上的半色调图像。
【具体实施方式】
[0051]以下，根据优选实施方式详细地说明本发明。
[0052]本发明的贴剂的制造方法是具备支持体层和在上述支持体层的至少一个面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，其特征在于，包括下述工序:
[0053]工序A，获得下述粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少I种、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、液体石蜡、有机酸类和增粘剂，
[0054]工序B，将上述粘着剂层组合物在上述药物的(熔点。C )~(熔点+ IO0C )的范围内的温度下加热2~24小时，以及
[0055]工序C，将上述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至低于上述药物的熔点的温度，获得以过饱和浓度并且溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。
[0056]本发 明的贴剂的制造方法是具备支持体层和在上述支持体层的至少一个面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法。作为本发明涉及的支持体层，只要可支持粘着剂层即可，没有特别限制，可以使用伸缩性或非伸缩性的支持体层。其中，优选从具有水蒸气透过性的织布、无纺布、编织布中选择。如果使用具有水蒸气透过性的支持体层，则在所得的贴剂的粘贴时可以使在患部与贴剂之间储存的汗有效果地发散，可以防止由汗引起的闷热、皮肤刺激。作为这样的支持体层，具体而言，可举出聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝、尼龙、丙烯酸系、棉、人造丝、乙酸酯等合成或天然纤维、或将这些纤维复合而制成织布、无纺布、编织布的物质、以及它们与具有水蒸气透过性的膜的复合原材料等。其中，从安全性、通用性和伸缩性方面考虑，优选为聚酯制编织布。
[0057]此外，本发明涉及的支持体层的厚度没有特别限制，但优选厚度为5~1000 μ m的范围内。如果支持体层的厚度小于上述下限值，则粘贴所得的贴剂时的操作容易性有降低的倾向，另一方面，如果支持体层的厚度超过上述上限值，则在贴剂的制造工序中有难以切断支持体层或贴剂等制造容易性降低的倾向。
[0058]此外，作为通过本发明的制造方法而得到的贴剂，可以是在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上还具备脱模片的贴剂。作为这样的脱模片，具体而言，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯等的膜；优质纸(上質紙)与聚烯烃的层压膜等。作为这些脱模片，从贴剂剥离脱模纸时的操作容易性提高这样的观点考虑，优选为对与所得的粘着剂层接触的一侧的面实施过有机硅处理的脱模片。
[0059]< 工序 A>[0060]本发明的贴剂的制造方法包括下述工序作为工序A，所述工序是:获得下述粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的奥昔布宁和/或其可药用的盐、作为粘着基剂的丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子、液体石蜡、有机酸类和增粘剂。
[0061](药物)
[0062]本发明的贴剂的制造方法中，作为药物，使用奥昔布宁和/或其可药用的盐。作为上述奥昔布宁的可药用的盐，可以为无机盐、有机盐的任一种，特别优选为盐酸盐(即盐酸奥昔布宁)。
[0063]通过本发明的贴剂的制造方法，奥昔布宁和/或其可药用的盐在所得的粘着剂层中以过饱和浓度并且溶解型被含有。作为这样的奥昔布宁及其可药用的盐在上述粘着剂层组合物中的含量，从在所得的贴剂中达到高水平的药物的皮肤透过性这样的观点考虑，以换算成奥昔布宁游离体的含量计，所得的粘着剂层中的含量需要成为过饱和的量。具体而言，由于依存于粘着剂层的组成，因此不可一概而论，但在本发明中，优选为成为10~50质量％的量，更优选为成为13~20质量％的量。如果奥昔布宁及其可药用的盐的含量小于上述下限值，则所得的贴剂的药物的皮肤透过性有降低的倾向。另一方面，如果含量超过上述上限值，则奥昔布宁和/或其可药用的盐在粘着剂层中不完全溶解，有结晶化而析出的可能性，粘着性等物性和/或药物的皮肤透过性有降低的倾向。
[0064]另外，在本发明中，所谓所得的粘着剂层中的含量，是指以通过本发明的贴剂的制造方法而得到的粘着剂层中实际含有的化合物全部量的质量作为基准的含量，上述粘着剂层中实际含有的化合物全部量的质量相当于上述粘着剂层组合物的不挥发成分，即从上述粘着剂层组合物的全部质量中除去挥发性溶剂的质量后的质量。
[0065]此外，本发明的贴剂的制造方法中，在不阻害本发明的效果的范围内，上述粘着剂层组合物中还可以配合奥昔布宁以外的药物。作为这样的药物没有特别限定，但可举出例如，催眠镇静 剂(盐酸氟西泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥等)、解热消炎镇痛剂(酒石酸布托啡诺、柠檬酸哌立索唑、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康、喷他佐辛、吲哚美辛、水杨酸乙二醇酯、氨基比林、洛索洛芬等)、类固醇系抗炎剂(氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等)、兴奋刺激剂(盐酸去氧麻黄碱、盐酸哌甲酯等)、精神神经用剂(盐酸丙米嗪、地西泮、盐酸舍曲林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑仑、利司哌酮、米氮平等)、激素剂(雌二醇、雌三醇、黄体酮、乙酸炔诺酮、乙酸美替诺龙、睾酮等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丙胺卡因等)、泌尿器官用剂(盐酸坦洛新、盐酸丙哌维林、酒石酸托特罗定、Fesoterodine、咪达那新(Imidafenacin)等)、骨骼肌松弛剂(盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普立地诺、氯化琥珀胆碱等)、生殖器官用剂(盐酸利托君、酒石酸美卢君等)、抗癫痫剂(丙戊酸钠、氯硝西泮、卡马西平等)、自主神经用剂(卡普氯铵、溴新斯的明、氯贝胆碱等)、抗帕金森病剂(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺、盐酸罗匹尼罗、盐酸他利克索、卡麦角林、屈昔多巴、比哌立登、盐酸司来吉兰等)、利尿剂(氢氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促进剂(盐酸洛贝林、双吗啉胺(dimorpholamine)、盐酸纳洛酮等)、抗偏头痛剂(甲磺酸双氢麦角胺、舒马普坦、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸赛庚啶等)、抗组胺剂(富马酸氯马斯汀、丹宁酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸二苯拉林、异丙嗪等)、支气管扩张剂(盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸福莫特罗等)、强心剂(盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等)、冠血管扩张剂(盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米、硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、尼可地尔等)、末梢血管扩张剂(柠檬酸烟卡酯、盐酸妥拉唑林等)、禁烟辅助药(尼古丁等)、循环器官用剂(盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、马来酸依那普利、盐酸替莫普利、阿拉普利、盐酸咪达普利、西拉普利、赖诺普利、卡托普利、群多普利、培哚普利丁胺盐(Perindopril erbumine)、阿替洛尔、吲哚洛尔、富马酸比索洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、马来酸噻吗洛尔、丙二酸波吲洛尔、尼普地洛、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、卡维地洛、盐酸氨磺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、纟颜沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦钾、盐酸可乐定、盐酸胍法辛、乙酸胍那苄等)、心律失常用剂(盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸普鲁卡因胺、盐酸美西律、纳多洛尔、丙吡胺等)、抗恶性溃疡剂(环磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、盐酸丙卡巴肼、雷莫司汀、盐酸伊立替康、7 > V ^ >等)、抗脂血症剂(普伐他汀、辛伐他汀、苯扎贝特、普罗布考等)、降血糖剂(格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁福明等)、消化性溃疡治疗剂(丙谷胺、盐酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西眯替丁、格隆溴铵等)、利胆剂(熊去氧胆酸、柳胺酚等)、消化道运动改善剂(多潘立酮、西沙必利等)、肝脏疾病用剂(硫普罗宁等)、抗变态反应剂(富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀等)、抗病毒剂(阿昔洛韦等)、镇晕剂(甲磺酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等)、抗生素剂(头孢噻唳、头孢地尼、头孢泊厢酯(Cefpodoxime Proxetil)、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲红霉素(methylerythromycin)、硫酸卡那霉素、环丝氨酸、四环素、青霉素钾、丙匹西林钾、氯唑西林钠、氨苄西林钠、盐酸巴氨西林、羧苄西林钠、氯霉素等)、习惯性中毒用剂(氰胺等)、食欲抑制剂(马吲哚等)、化学疗法剂(异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等)、血液凝固促进剂(盐酸噻氯匹定、华法林钾等)、抗阿兹海默氏症剂(毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐、他克林、槟榔碱(arecol ine)、咕诺美林等)、5_羟色胺受体拮抗止吐剂(盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸阿扎司琼、帕洛诺司琼等)、痛风治疗剂(秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮等)、麻药系的镇痛剂(柠檬酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等)等。在这样的还配合奥昔布宁以外的药物的情况下，作为其配合量，根据治疗的目的而不同，因此不可一概而论，但从所得的粘着剂层的凝集性和奥昔布宁的释放性更优异这样的观点考虑，优选在所得的粘着剂层中的含量成为20质量％以下的量。
[0066](粘着基剂)
[0067]在本发明的贴剂的制造方法中，作为粘着基剂，使用丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子。作为上述丙烯酸系高分子，为分子中实质上不含有羧基(羧酸基、一 C00H)和羟基(一OH)的丙烯酸系高分子，优选为在其分子中不具有可成为交联时的反应位点的羧基、羟基的丙烯酸系高分子。
[0068]作为这样的丙烯酸系高分子，可以通过例如使不具有羧基和羟基的单体聚合而获得。作为这样的单体，可举出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸一 2 —乙基丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、与其它目的的丙烯酸系高分子对应的(甲基)丙烯酸酯等。
[0069]本发明涉及的丙烯酸系高分子的粘度平均分子量优选为200，000~1，000，000。如果丙烯酸系高分子的粘度平均分子量小于上述下限值，则所得的贴剂的制剂物性(特别是凝集性)有降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则与粘着剂层组合物中所含的其它成分的相容性有降低的倾向。
[0070]作为本发明涉及的丙烯酸系高分子的优选例，可举出:
[0071](al)包含选自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、双丙酮丙烯酰胺或四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I种的聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的嵌段共聚物，
[0072](a2)丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯烧酮/ 二甲基丙烯酸一1,6 —己二醇酯共聚物，
[0073](a3)甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，
[0074](a4)丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0075]此外，作为本发明涉及的丙烯酸系高分子，可以适宜使用市售的高分子，例如，可以使用由、> > > 社供给的DURO - TAK87 一 2097(不具有官能团)，DURO — TAK87 一4098(不具有官能团)等。其中，如果使用丙烯酸2—乙基己酯/N—乙烯基一 2 —吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 一己二醇酯共聚物和/或丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性和制剂物性两者有进一步提高的倾向，因此更优选。作为这些丙 烯酸系高分子，可以单独使用I种，也可以2种以上组合使用。
[0076]所谓上述橡胶系高分子，是指天然或合成的弹性聚合物。作为这样的橡胶系高分子的优选例，可举出:
[0077](bl)苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物，
[0078](b2)苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物，
[0079](b3) 丁苯橡胶，
[0080](b4)聚异丁烯，
[0081](b5)异戊二烯橡胶，
[0082](b6)硅橡胶。
[0083]其中，如果使用苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物和/或聚异丁烯，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性和制剂物性两者有进一步提高的倾向，因此更优选。作为这些橡胶系高分子，可以单独使用I种，也可以2种以上组合使用。
[0084]本发明涉及的橡胶系高分子的粘度平均分子量优选为30，000~2，500，000，更优选为100，000~1，700，000。如果橡胶系高分子的粘度平均分子量小于上述下限值，则所得的贴剂的制剂物性(特别是凝集性)有降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则与粘着剂层组合物所含有的其它成分的相容性有降低而贴剂的制造变得困难的倾向。
[0085]此外,如果使用选自丙烯酸2 —乙基己酯/N —乙烯基一2 —吡咯烧酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 一己二醇酯共聚物和丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物中的至少I种作为上述丙烯酸系高分子，使用苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物作为上述橡胶系高分子，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性和制剂物性两者进一步提高，因此优选。[0086]在本发明的贴剂的制造方法中，上述粘着剂层组合物优选以质量比(丙烯酸系高分子的质量:橡胶系高分子的质量)计成为1:4~1:19的方式含有上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子作为上述粘着基剂，更优选以成为1:5~1: 10的方式含有。通过两者的含量的质量比为上述范围内，从而在使用奥昔布宁和/或其可药用的盐作为药物时，有该药物的皮肤透过性进一步提高，此外，达到更高水平的制剂物性的倾向。此外，通过两者的含量的质量比为上述范围内，从而通过所得的粘着剂层而赋予适度的粘着力，粘贴性、皮肤刺激性有进一步改善的倾向。另一方面，粘着剂层组合物中，如果橡胶系高分子相对于丙烯酸系高分子的含量小于上述下限，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性有降低的倾向，如果橡胶系高分子相对于丙烯酸系高分子的含量超过上述上限，则所得的贴剂的制剂物性有降低的倾向。
[0087]作为本发明涉及的丙烯酸系高分子在上述粘着剂层组合物中的含量，优选相对于上述橡胶系高分子的含量的质量比为上述范围内，没有特别限制，但所得的粘着剂层中的含量优选为成为0.5~10质量％的量，更优选为成为I~5质量％的量。如果丙烯酸系高分子的含量小于上述下限值，则所得的贴剂的药物的皮肤透过性有降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则粘着剂层的凝集力有降低的倾向。
[0088]此外，作为本发明涉及的橡胶系高分子在上述粘着剂层组合物中的含量，优选相对于上述丙烯酸系高分子的含量的质量比为上述范围内，没有特别限制，但所得的粘着剂层中的含量优选为成为5~40质量％的量,更优选为成为10~25质量％的量。如果橡胶系高分子的含量小于上述下限值，则所得的贴剂的药物的皮肤透过性有降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则粘着剂层的粘着力有降低的倾向。
[0089]此外，本发明的贴剂的制造方法中，在不阻害本发明的效果的范围内，可以在上述粘着剂层组合物中还配合上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子以外的粘着基剂。作为这样的丙烯酸系高分子和橡胶系高分子以外的粘着基剂，可举出乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA、乙酸乙烯酯的含量:5~60质量％)、有机聚硅氧烷(有机硅)等有机硅系高分子等。在还配合这些粘 着基剂的情况下，作为其配合量，优选为在所得的粘着剂层中的含量成为10质量％以下的量。
[0090](液体石蜡)
[0091]在本发明涉及的工序A中，使上述粘着剂层组合物中含有液体石蜡。本
【发明者】等推测，在本发明中，液体石蜡作为上述粘着剂层组合物中的其它化合物(药物和其它配合成分)的溶解剂和增塑剂而起作用，因此所得的贴剂中可以以过饱和浓度并且溶解型的状态长期维持药物。
[0092]作为这样的液体石蜡，在上述粘着剂层组合物中，优选以与上述奥昔布宁和/或其可药用的盐的换算成游离体的质量的质量比(换算成奥昔布宁游离体的质量:液体石蜡的质量)成为0.5:1~1.2:1的方式含有，更优选以成为0.7:1~1.2:1的方式含有。如果液体石蜡的含量小于上述下限值，则有通过长期的保存而药物的结晶易于析出的倾向。另一方面，如果含量超过上述上限值，则所得的粘着剂层过度软化而有易于发生在贴剂的粘贴后粘着剂层附着于皮肤而直接残存的现象(粘着剂层残留)的倾向。
[0093](有机酸类)
[0094]本发明涉及的工序A中，使上述粘着剂层组合物中含有有机酸类。有机酸类作为皮肤透过促进剂而起作用是一般已知的，但本
【发明者】等推测，在本发明中，上述有机酸类也作为上述粘着剂层组合物中的其它化合物(药物和其它配合成分)的助溶剂而起作用，因此在所得的贴剂中可以以过饱和浓度并且溶解型的状态长期维持药物。
[0095]作为本发明涉及的有机酸类，可举出脂肪族(单、二或三)羧酸(乙酸(包含乙酸酐)、丙酸、柠檬酸(包含柠檬酸酐)、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N - 2 一羟基乙基哌啶一 N’一 2—乙烷磺酸、胆酸衍生物(去氢胆酸等)、或它们的盐(例如钠盐等碱金属盐)等。这些有机酸类中，优选为羧酸类和它们的盐，特别优选为乙酸、乙酸钠、柠檬酸和它们的盐。这些有机酸类可以单独使用I种，也可以2种以上组合使用。
[0096]在本发明涉及的粘着剂层组合物中，作为上述有机酸类的含量，优选所得的粘着剂层中的含量成为0.01~20质量％的量，更优选为成为0.1~15质量％的量，进一步优选为成为0.1~12质量％的量。如果有机酸类的含量小于上述下限值，则有通过长期的保存而药物的结晶易于析出，或由有机酸类产生的药物的皮肤透过性提高效果变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则所得的贴剂的皮肤刺激性有增加的倾向。
[0097](增粘剂)
[0098]本发明涉及的工序A中，使上述粘着剂层组合物中含有增粘剂。作为本发明涉及的增粘剂，具体而言，可举出松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(7 > PlOO (荒川化学工业社制)等)、脂肪族系烃树脂(^ ^ >卜>B—170(日本七'才 > 社制)等)、萜烯树脂(夕丨」7.口 >p —125( ' ?力社制)等)、马来酸树脂等。其中，优选为氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂，特别优选为脂环族饱和烃树脂。
[0099] 本发明涉及的粘着剂层组合物中，作为上述增粘剂的含量，优选为在所得的粘着剂层中的含量成为10~60质量％的量，更优选为成为30~50质量％的量。如果增粘剂的含量小于上述下限值，则由增粘剂的配合产生的贴剂的粘着力提高效果有变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则剥离所得的贴剂时的皮肤刺激性有增加的倾向。
[0100]此外，作为上述增粘剂而使用脂环族饱和烃树脂的情况下，上述粘着剂层组合物中，上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子的合计质量与脂环族饱和烃树脂的质量的质量比优选为1:1~1:3。如果丙烯酸系高分子、橡胶系高分子和脂环族饱和烃树脂的各含量满足上述的条件，则奥昔布宁和/或其可药用的盐的皮肤透过性和制剂物性两者进一步提高，此外粘着力进一步提高而可以获得制剂物性、皮肤刺激性被进一步改善了的贴剂。
[0101](溶剂)
[0102]本发明涉及的工序A中，可以在上述粘着剂层组合物中还配合溶剂。特别是，在后述的工序B之前将粘着剂层组合物涂布在上述支持体层或脱模片上的情况下(后述的第I方法的情况下)，从使所含有的化合物在涂布前充分地溶解而使组合物均匀这样的观点考虑，优选作为上述粘着剂层组合物，还含有适当量的溶剂。作为这样的溶剂，可举出甲苯、己烷、乙酸乙酯等，可以单独使用其中的I种，也可以2种以上组合使用。
[0103](吸收促进剂)
[0104]此外，本发明涉及的工序A中，可以在上述粘着剂层组合物中还配合吸收促进剂。作为这样的吸收促进剂，可以使用以往确认了皮肤中的吸收促进作用的化合物，具体而言，可举出碳原子数6~20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚类、上述有机酸类以外的芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或醚等。这些化合物可以为饱和、不饱和的任一种，此外，可以为直链状、分支状、环状的任一种。此外，在本发明中，可以使用乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、失水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等作为吸收促进剂。这些吸收促进剂中，优选为辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蘧醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蘧酸异丙酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡基酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里酚、丁子香酚、萜品醇、I 一薄荷醇、龙脑、d - 1，8-萜二烯、异丁子香酚、异龙脑、橙花醇、dl 一樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO — 60、Pyrrothiodecane、橄榄油，更优选为月桂醇、肉豆蘧醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、Pyrrothiodecane。这些吸收促进剂可以I种单独使用，可以2种以上组合使用。
[0105]在还配合这些吸收促进剂的情况下，作为其配合量，没有特别限制，但在所得的粘着剂层中的含量优选为成为0.01~20质量％的量，更优选为成为0.05~10质量％的量，进一步优选为成为0.1~5质量％的量。如果吸收促进剂的含量小于上述下限值，则由吸收促进剂产生的药物的皮肤透过性提高效果有变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则所得的贴剂中浮肿等对皮肤的刺激性有增加的倾向。
[0106](增塑剂) [0107]此外，本发明涉及的工序A中，可以在上述粘着剂层组合物中还配合增塑剂。作为这样的增塑剂，具体而言，可举出除了上述液体石蜡的石油系油(环烷系工艺油、芳香族系工艺油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、液态橡胶(聚丁烯、液态异戊二烯橡胶)、液态脂肪酸酯类(肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、克罗米通、胆固醇等。在这些增塑剂中，特别优选为液态聚丁烯、克罗米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、胆固醇。这些增塑剂可以I种单独使用，也可以2种以上组合使用。
[0108]在还配合这些增塑剂的情况下，作为其配合量，没有特别限制，但在所得的粘着剂层中的含量优选为成为5~69.5质量％的量,更优选为成为10~60质量％的量,进一步优选为成为10~50质量％的量。如果增塑剂的含量小于上述下限值，则由增塑剂的配合产生的贴剂的凝集力提高效果有变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性有变得不充分的倾向。
[0109](添加剂)
[0110]此外，在本发明涉及的工序A中，根据需要，可以在上述粘着剂层组合物中还配合抗氧化剂、填充剂、紫外线吸收剂等添加剂。作为这样的抗氧化剂，优选为生育酚和它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢化愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚。
[0111]此外，作为上述填充剂，优选为碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如，硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛。此外，作为上述紫外线吸收剂，优选为对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二恶烷衍生物。
[0112]在还配合这些添加剂的情况下，作为其配合量，没有特别限制，但所得的粘着剂层中的这些的添加剂的合计含量优选为成为10质量％以下的量，更优选为成为5质量％以下的量，进一步优选为成为2质量％以下的量。
[0113]本发明涉及的工序A中，作为获得上述粘着剂层组合物的方法，没有特别限制，例如，通过将上述奥昔布宁和/或其可药用的盐、上述丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子、上述液体石蜡、上述有机酸类、上述增粘剂和根据需要的上述溶剂等进行混合，从而可以获得本发明涉及的粘着剂层组合物。作为上述混合方法，也没有特别限制，可以通过例如使用了混合器、研钵等的方法来混合。
[0114]优选上述粘着剂层组合物进行上述混合直到变得均匀，特别是，在本发明涉及的工序A之后下述的工序B之前将粘着剂层组合物涂布在上述支持体层或脱模片上的情况下(后述的第I方法的情况下)，从更均匀地将粘着剂层组合物涂布在支持体层上这样的观点考虑，优选进行上述混合直到粘着剂层组合物所含有的化合物充分地溶解。
[0115]< 工序 B>
[0116]本发 明的贴剂的制造方法中，包括将上述粘着剂层组合物在上述药物的(熔点。C )~(熔点+ IO0C )的范围内的温度下加热2~24小时的工序作为工序B。这样的工序B可以在涂布上述粘着剂层组合物的工序之前也可以在之后。此外，这样的工序B可以在上述粘着剂层组合物中不存在结晶、结晶化核的条件下进行，在上述粘着剂层组合物中结晶、结晶化核残留和/或经时地析出的情况下，可以在这样的析出后进行。以下，将在工序A之后并且工序B之前还包括在上述支持体层的至少一个面上涂布由工序A获得的上述粘着剂层组合物的工序Dl的方法(工序顺序:A、D1、B、C)称为第I方法，将在工序B之后并且工序C之前还包括在上述支持体层的至少一个面上涂布由工序B获得的加热后的粘着剂层组合物的工序D2的方法(工序顺序:A、B、D2、C)称为第2方法。
[0117](第I方法)
[0118]第I方法中，将由工序A获得的粘着剂层组合物在工序Dl中涂布在上述支持体层的至少一个面上后，将其在工序B中在上述药物的(熔点。C )~(熔点+ IO0C )的范围内的温度下加热2~24小时。
[0119]这样的第I方法中，将上述粘着剂层组合物首先涂布于上述支持体层，因此优选在工序A中上述粘着剂层组合物所含有的化合物充分地被溶解，为了这样地充分地溶解，优选使上述粘着剂层组合物中含有上述溶剂等。工序Dl中，上述粘着剂层组合物可以涂布在上述支持体层的两面上，但从可以由更简单的工序制造这样的观点考虑，优选涂布在上述支持体层的任一个面上。
[0120]此外，通过本发明的制造方法而得到的贴剂还具备上述脱模片的情况下，工序Dl中，可以代替上述支持体层而在上述脱模片的一个面上涂布由工序A获得的粘着剂层组合物后，将其在工序B中加热。
[0121]工序Dl中，作为涂布的方法，没有特别限制，可以适宜采用在以往的贴剂的制造方法中使用的方法。此外，作为上述涂布的厚度，也没有特别限制，但所得的粘着剂层的厚度优选为成为20~200 μ m左右的厚度。如果所得的粘着剂层的厚度小于上述下限值，则所得的贴剂中的药物的皮肤透过性有变得不充分的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则所得的贴剂在粘贴后有易于发生粘着剂层附着于皮肤而直接残存的现象(粘着剂层残留)的倾向。
[0122]第I方法中，优选在工序Dl之后还包括使上述涂布后的粘着剂层组合物干燥的干燥工序。作为这样的干燥条件，优选在低于上述药物的熔点的温度下在小于2小时的条件下进行干燥。
[0123]此外，第I方法中，可以在工序B之前还包括在上述涂布后或干燥后的粘着剂层组合物的与上述支持体层或上述脱模片相反的面上分别叠层上述脱模片或上述支持体层的叠层工序、将支持体层和/或脱模片与上述涂布后(优选为干燥后)的粘着剂层组合物的叠层体裁切成所希望的大小的裁切工序、将上述叠层体包装在包装容器中的包装工序。另外，作为上述包装容器，具体而言，可举出由铝箔等金属箔；乙烯乙烯醇共聚物膜、金属(铝等)蒸镀塑料膜、陶瓷(氧化硅等)蒸镀塑料膜等氧透过性低的膜；不锈钢等金属；玻璃和它们与聚丙烯腈膜、聚乙烯膜、纤维素膜等的叠层膜构成的袋状容器、成型容器。
[0124]本发明涉及的工序B中，作为加热温度，需要在上述药物的(熔点。C)~(熔点+IO0C)的范围内。如果加热温度小于上述下限值，则在所得的粘着剂层中药物的结晶残留或析出，不能以过饱和浓度并且溶解型含有药物。另一方面，如果加热温度超过上述上限值，则在之后的冷却工序中药物易于成为非晶质型，难以在粘着剂层中以溶解型含有药物。此外，所得的贴剂中的粘着性、凝集性等的制剂物性降低。此外，作为上述加热温度，从有可以更有效率 地在粘着剂层中以过饱和浓度并且溶解型含有药物，可以更长期地抑制药物的结晶的析出，此外达到更优异的制剂物性的倾向这样的观点考虑，优选在上述药物的(熔点。C )~(熔点+ 50C )的范围内。
[0125]此外，在本发明涉及的工序B中，作为加热时间，需要在2~24小时的范围内。如果加热时间小于上述下限值，则所得的粘着剂层中药物的结晶经时地析出。另一方面，如果加热温度超过上述上限值，则不能期待更高的由使加热时间为长时间所产生的药物的结晶析出抑制效果，经济上不利。此外，作为上述加热时间，从有可以更有效率地在粘着剂层中以过饱和浓度并且溶解型含有药物，可以更长期抑制药物的结晶的析出的倾向这样的观点考虑，优选为2~20小时，更优选为6~20小时。
[0126](第2方法)
[0127]第2方法中，首先在工序B中将由工序A获得的上述粘着剂层组合物在上述药物的(熔点。C )~(熔点+ IO0C )的温度加热2~24小时后，在工序D2中将上述加热后的粘着剂层组合物涂布在上述支持体层的至少一个面上。
[0128]第2方法中，作为工序D2，除了代替由工序A获得的粘着剂层组合物而使用由工序B获得的加热后的粘着剂层组合物以外，如工序Dl中所述。另外，第2方法中，由于将上述粘着剂层组合物首先加热而使药物等熔化，因此在工序A中不一定需要使上述粘着剂层组合物含有上述溶剂等。此外，第2方法中，从获得所含有的化合物充分地熔化了的更均匀的粘着剂层组合物这样的观点考虑，优选一边搅拌一边进行上述加热。此外，第2方法中，作为工序B中的加热温度和加热时间，如上所述。
[0129]此外，在通过第2方法而制造本发明的贴剂的情况下，在工序D2之后、后述的工序C之前还可以包括上述第I方法中提及的叠层工序。另一方面，在通过第2方法而制造本发明的贴剂的情况下，在还进行上述裁切工序和上述包装工序的情况下，这些工序优选在后述的工序C之后进行。
[0130]作为本发明的贴剂的制造方法，可以为第I方法也可以为第2方法，但从制造容易性的观点考虑，优选采用第I方法，此外，从制造容易性和制剂稳定性的观点考虑，优选在工序Dl之后并且工序B之前还包括上述包装工序。
[0131]< 工序 C>
[0132]本发明的贴剂的制造方法中，作为工序C，包括将上述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至低于上述药物的熔点的温度，获得以过饱和浓度并且溶解型含有上述药物的上述粘着剂层的工序。所谓上述平均降温速度，是指当将加热时的温度设为TH，将冷却后的温度设为T。，将冷却所花费的时间设为At时，通过下式:(Th -Tc)/At而求出的速度。此外，冷却后的温度(T。)只要是低于上述药物的熔点的温度，则没有特别限制，但通常优选为3~30°C，更优选为5~25°C。
[0133]作为这样的平均降温速度，需要在I~20°C /小时的范围内。如果平均降温速度小于上述下限值，则不能期待更高的由减小平均降温速度所产生的药物的结晶析出抑制效果，经济上也不优选。另一方面，如果平均降温速度超过上述上限值，则所得的粘着剂层中药物成为非晶质型，不能以溶解型含有药物。此外，作为上述平均降温速度，从有可以更有效率地使粘 着剂层中以过饱和浓度并且溶解型含有药物，可以更长期抑制药物的结晶的析出的倾向这样的观点考虑，优选为2~18°C /小时，更优选为3~13°C /小时。
[0134]本发明涉及的工序C中，可以获得以过饱和浓度并且溶解型含有上述药物的上述粘着剂层。此外，作为本发明的贴剂的制造方法，根据需要，可以还包括上述的叠层工序、裁切工序和包装工序等。
[0135]通过这样的本发明的贴剂的制造方法，可以获得本发明的贴剂，所述贴剂具备上述支持体层和在上述支持体层的至少一个面上配置的上述粘着剂层，上述粘着剂层含有作为上述药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少I种、作为上述粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、上述液体石蜡、上述有机酸类和上述增粘剂，以过饱和浓度并且溶解型含有上述药物。
[0136]本发明的贴剂中，上述奥昔布宁和/或其可药用的盐、上述丙烯酸系高分子和/或橡胶系高分子、上述液体石蜡、上述有机酸类和上述增粘剂的优选组成和含量如上所述。此外，在不阻害本发明的效果的范围内，作为本发明涉及的粘着剂层，还可以含有上述本发明的贴剂的制造方法中所述的奥昔布宁以外的药物、上述丙烯酸系高分子和橡胶系高分子以外的粘着基齐?、吸收促进剂、增塑齐?、添加剂等，作为它们的含量，如上所述。
[0137]本发明的贴剂中，由于上述药物以过饱和浓度并且溶解型被含有，因此可达到优异的皮肤透过性、以及优异的粘着性、凝集性等制剂物性。此外，本发明的贴剂具有优异的长期保存性，即使长期保存也不会析出结晶，上述皮肤透过性和制剂物性以高水平维持。[0138]此外，本发明的贴剂的制造方法也可以适用于使用了奥昔布宁和/或其可药用的盐以外的药物的贴剂，由此，可以获得过以饱和浓度并且溶解型在粘着剂层中含有该药物的贴剂。作为这样的药物可举出例如作为上述的奥昔布宁以外的药物所举出的药物。
[0139]此外，本发明的贴剂的制造方法也可以适用于使用了液体石蜡以外的增塑剂的贴剂，作为这样的增塑剂，可举出例如，作为上述的增塑剂而举出的增塑剂。
[0140]实施例
[0141]以下，基于实施例和比较例而更具体地说明本发明，但本发明不受以下实施例任何限定。另外，各实施例和比较例中的DSC测定和结晶析出评价分别通过以下的方法进行。
[0142]<差示扫描量热测定(DSC测定)>
[0143]首先，求出药物的结晶的熔点和非晶质型的玻璃化转变温度。即，关于奥昔布宁的结晶，由使用差示扫描量热计(“Q — 2000”，TA 4 ^>卜社制)以10°C /min的升温速度从一 90°C加热至80°C而进行DSC测定，从而得到热分析图(第1次运行)，由在该热分析图中观测到的峰求出吸热熔点峰(熔点)，结果为59.44°C。此外，将测定了上述吸热熔点峰的试样迅速地冷却至一 90°C后，再次使温度从约一 90°C向约80°C上升而进行DSC测定从而得到热分析图(第2次运行)，由在该热分析图中观测到的基线的漂移求出非晶质型的玻璃化转变温度，结果为一 16.42°C。将显示奥昔布宁结晶的DSC测定结果的图示于图1AUB0
[0144]接着，关于各贴剂的粘着剂层，一边使用上述差示扫描量热计以10°C /min的升温速度从一 90°C加热至80°C —边进行DSC测定，进行59.44°C附近的吸热熔点峰和一16.42°C附近的玻璃化转变温度的观测。另外，在观测到上述熔点的情况下，表示粘着剂层中所含有的药物为结晶，在观测到上述玻璃化转变温度的情况下，表示粘着剂层中所含有的药物为非晶质型，在上述熔点和上述玻璃化转变温度均观测不到的情况下，表示粘着剂层中所含有 的药物为溶解型。
[0145]<结晶析出评价>
[0146]将各贴剂的粘着剂层的表面通过目视和扫描型显微镜进行观察，将结晶的析出状态基于以下的基准评价结晶析出状态，
[0147]A:通过目视和扫描型显微镜观察不到结晶，
[0148]B:通过目视或扫描型显微镜观察到结晶。
[0149](实施例1)
[0150]首先，将奥昔布宁15质量份、无水醋酸钠9质量份、柠檬酸酐2.5质量份、液体石蜡13.5质量份、丙烯酸2—乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物2.3质量份、苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物20.7质量份、脂环族饱和烃树脂37.0质量份、适量的乙酸乙酯和甲苯取至研钵中并充分地混合，调制粘着剂层组合物100质量份(除了溶剂(甲苯和乙酸乙酯)以外的化合物全部量的质量)。另外，上述粘着剂层组合物(除了溶剂(甲苯和乙酸乙酯)以外)中所含有的奥昔布宁的浓度为过饱和浓度。
[0151]接着，将所得的组合物涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模片上，干燥除去溶剂后，使作为支持体层的聚酯制编织布粘合于干燥后的粘着剂层组合物的与上述脱模片相反的面上，将其密封在聚乙烯/铝/聚丙烯腈叠层膜制的包装袋中，获得包装体。接着，将每个包装体实施加温至60°C，在该温度下保持14小时的加热处理后，将其经3小时冷却至25°C (平均降温速度11.7V /小时)，在上述包装袋中获得目标的具备粘着剂层的贴剂。
[0152]关于刚制造后的贴剂，进行上述结晶析出评价，结果评价为A，观察不到结晶。此外，对于进行了上述结晶析出评价的刚制造后的贴剂的粘着剂层，进行DSC测定，结果来源于结晶的吸热熔点峰和由来源于非晶质型的玻璃化转变所产生的基线的漂移均观测不到，确认了上述粘着剂层中药物为溶解型。另外，在通过同DSC测定而得到的热分析图中，在一28°C附近观测到了基线的漂移，但根据除了不使用奥昔布宁以外与实施例1同样地获得的贴剂所得到的热分析图的比较，确认了其不是来源于药物，而是来源于粘着基剂。
[0153](比较例I)
[0154]在包装后不实施加热处理，而将干燥后的粘着剂层组合物直接作为粘着剂层，除此以外，与实施例1同样地操作，在包装容器中获得贴剂。对于刚制造后的贴剂，进行上述结晶析出评价，结果是评价为A，但对于同贴剂，进行DSC测定，结果略微观测到来源于结晶的吸热熔点峰，确认了在上述粘着剂层中微量地存在药物的结晶。
[0155](实施例2~5、比较例2~8)
[0156]使加热处理的条件分别为表1所示的条件，除此以外，与实施例1同样地操作，分别获得贴剂。
[0157](比较例9)
[0158]使加热处理的条件为在75°C下加热10小时，除此以外，与实施例1同样地操作，获得贴剂。
[0159]<贴剂的评价> [0160]对于由各实施例和比较例获得的各贴剂，将每个包装容器在温度25°C下静置，放置2、4、6、12、18、24个月后，对各贴剂进行上述结晶析出评价、以及以下的皮肤透过性试验和制剂物性评价。
[0161](i)皮肤透过性试验
[0162]首先，剥离无毛小鼠背部皮肤，将真皮侧作为受体侧层，安装于使37°C的温水在外周部循环的流通池。接下来，在皮肤的角质层侧粘贴由各实施例和比较例获得的各贴剂(制剂适用面积5cm2)，作为受体层，使用生理盐水以5ml/hr每隔2小时取样受体溶液直到24小时，测定其流量，并且使用高效液相色谱测定药物浓度。由所得的测定值算出每I小时的药物透过速度，求出稳定状态的皮肤的每单位面积的药物透过速度。另外认为，从试验开始至24小时的期间获得的药物透过速度的最大值(最大皮肤透过速度)越大，则皮肤透过性越优异。
[0163](ii)制剂物性评价
[0164]关于由各实施例和比较例获得的各贴剂，通过探针粘性试验机和剥离试验机测定粘着力，通过蠕变测定机测定凝集力(保持力)，基于以下的基准评价制剂物性，
[0165]A:粘着力、凝集力都充分，
[0166]B:粘着力、凝集力的至少一者不充分。
[0167]将实施例1~5、比较例2~8中的结晶析出评价的结果和制剂物性评价的结果与制造时的加热条件一起示于表1中。此外，将实施例1和比较例I中获得的贴剂放置24个月后的粘着剂层表面的扫描型电子显微镜照片分别示于图2和图3中，将实施例1和比较例I中获得的贴剂放置24个月后的粘着剂层表面的拍摄照片显示在显示器上的半色调图像分别示于图4和图5中。此外，皮肤透过性试验的结果是，实施例1~5中获得的贴剂即使经过24个月也维持了优异的皮肤透过性。与此相对，对于比较例I~9中获得的贴剂，皮肤透过性不充分，此外，随着结晶析出，皮肤透过性进一步降低，最大皮肤透过速度与实施例I~5中获得的贴剂相比最大降低20%。此外，比较例9中获得的贴剂中，制剂物性也不充分，评价结果为B。
[0168][表 I]
[0169]
【权利要求】
1.一种贴剂的制造方法，是具备支持体层和在所述支持体层的至少一个面上配置的粘着剂层的贴剂的制造方法，其包括下述工序: 工序A，获得下述粘着剂层组合物，所述粘着剂层组合物含有作为药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少I种、作为粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、液体石蜡、有机酸类和增粘剂， 工序B，将所述粘着剂层组合物在所述药物的(熔点。C )~(熔点十IO0C )的范围内的温度下加热2~24小时， 工序C，将所述加热后的粘着剂层组合物以I~20°C /小时的平均降温速度冷却至低于所述药物的熔点的温度，获得以过饱和浓度并且溶解型含有所述药物的所述粘着剂层。
2.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物中的所述奥昔布宁及其可药用的盐换算成奥昔布宁游离体的含量，在所得的所述粘着剂层中为10~50质量％的量。
3.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物以质量比(丙烯酸系高分子的质量:橡胶系高分子的质量)计为1:4~1:19的方式含有所述丙烯酸系高分子和所述橡胶系高分子作为所述粘着基剂。
4.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物中，所述奥昔布宁及其可药用的盐与所述液体石蜡的质量比(换算成奥昔布宁游离体的质量:液体石蜡的质量)为 0.5:1 ~1.2:1。
5.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物含有所述丙烯酸系高分子作为所述粘着基剂，所述丙烯酸系高分子为选自下述聚合物中的至少I种，所述聚合物是:` 包含选自丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸丁酯、双丙酮丙烯酰胺和四甘醇二甲基丙烯酸酯中的至少I种的聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物， 丙烯酸2 -乙基己酯/N -乙烯基一 2 -吡咯烷酮/ 二甲基丙烯酸一 1，6 -己二醇酯共聚物， 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，以及 丙烯酸2 —乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物。
6.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述粘着剂层组合物含有所述橡胶系高分子作为所述粘着基剂，所述橡胶系高分子为选自苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物、丁苯橡胶、聚异丁烯、异戊二烯橡胶和硅橡胶中的至少I种。
7.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述有机酸类为选自乙酸、柠檬酸和它们的盐中的至少I种。
8.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，所述增粘剂为选自氢化松香的甘油酯、月旨环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂中的至少I种。
9.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，在工序A之后并且工序B之前还包括下述工序Dl:在所述支持体层的至少一个面上涂布由工序A获得的所述粘着剂层组合物。
10.根据权利要求1所述的贴剂的制造方法，在工序B之后并且工序C之前还包括下述工序D2:在所述支持体层的至少一个面上涂布由工序B获得的所述加热后的粘着剂层组合物。
11.一种贴剂，是通过权利要求1所述的贴剂的制造方法而得到的贴剂，其具备所述支持体层和在所述支持体层的至少一个面上配置的所述粘着剂层， 所述粘着剂层含有作为所述药物的选自奥昔布宁及其可药用的盐中的至少I种、作为所述粘着基剂的选自丙烯酸系高分子和橡胶系高分子中的至少I种、所述液体石蜡、所述有机酸类和所述增粘剂，并以过·饱和浓度并且溶解型含有所述药物。
【文档编号】A61K47/32GK103845309SQ201310062592
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年12月6日
【发明者】肥后成人, 立石哲郎, 寺原孝明, 间和之助, 林茂树, 堤信夫 申请人:久光制药株式会社