血管紧张素转化酶抑制剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种血管紧张素转化酶抑制剂的应用，具体为血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于治疗肥胖症、肥胖相关疾病、提高能量代谢或促进发热的药物中的应用。本发明通过试验证明，所述血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利处理可以有效地抑制高脂饮食诱导的肥胖，治疗高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，通过增加机体的能量代谢水平，提高机体的葡萄糖耐受量，增强组织的胰岛素灵敏性，并通过激活机体产热来增强机体对寒冷刺激的适应性，为肥胖症及相关疾病的治疗开辟了新的途径。
【专利说明】血管紧张素转化酶抑制剂的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药领域。本发明具体涉及一种抑制剂的应用，尤其涉及一种血管紧张素转化酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002]肥胖的发生是机体能量代谢失调的结果，即当机体能量摄入超过能量消耗时，余下的能量几乎完全转化为脂肪，储藏于全身白色脂肪中。肥胖的发生在全球呈爆发性流行。在我国，肥胖人口已占总人口的11.3%。肥胖诱发很多疾病包括:II型糖尿病、非酒精脂肪肝、胆结石、心血管病和老年痴呆症，有些甚至是癌症的主要危险因素。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变的一种表现。与正常体质者相比，肥胖本身并没有太多明显特征，但是肥胖会带来很多严重的并发症，包括高血压、脑卒中、糖尿病、心血管疾病、脂代谢异常、肿瘤和其他代谢性疾病的发生率明显增加，而且肥胖与II型糖尿病并存，表现为胰岛素抵抗、糖耐量减低。肥胖已经成为21世纪影响人类健康的主要危险因素之一，严重危害人类的身体健康以及生活质量。
[0003]血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物。ACE是一种非特异的酶，除可使血管紧张素I (Ang I)转换成血管紧张素II (Ang II)外，还 催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解，促进前列腺素释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内ACE，舒张血管，降低总外周阻力，降低血压。
[0004]福辛普利是一种非巯基长效ACE抑制剂，每日口服一次，常用剂量为IOmg~40mg，临床用于治疗高血压和心力衰竭。其他临床常用的ACEI还包括:依那普利、卡托普利、西拉普利和雷米普利等。目前尚无将血管紧张素转化酶抑制剂用于治疗肥胖症及肥胖症相关疾病的相关研究。
【发明内容】
[0005]因此，本发明的目的是针对目前尚无将血管紧张素转化酶抑制剂用于治疗肥胖症及肥胖症相关疾病的相关研究的现状，提供一种血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于治疗肥胖症或肥胖相关疾病的药物中的应用，从而为肥胖症或肥胖相关疾病的治疗开辟新的治疗途径。
[0006]除非特别指明，本文中的“ACEI ”均指血管紧张素转化酶抑制剂。
[0007]针对上述目的，本发明提供的技术方案如下:
[0008]一方面，本发明提供一种血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于治疗肥胖症或肥胖相关疾病的药物中的应用。
[0009]另一方面，本发明提供一种血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于提高能量代谢或促进发热的药物中的应用。
[0010]优选地，所述血管紧张素转化酶抑制剂为福辛普利。[0011]优选地，所述肥胖相关疾病为糖尿病或胰岛素抵抗。
[0012]优选地，所述糖尿病为II型糖尿病。
[0013]还一方面，本发明提供一种用于治疗肥胖症、肥胖相关疾病、提高能量代谢或促进发热的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂和药学上可接受的载体或辅料。
[0014]优选地，所述有效量的血管紧张素转化酶抑制剂为1.34mg/kg体重/天。
[0015]优选地，所述药学上可接受的载体或辅料可为淀粉和/或纳米颗粒等。
[0016]再一方面，本发明提供一种本发明所述的药物组合物在制备用于治疗肥胖症或肥胖相关疾病的药物中的应用。
[0017]又一方面，本发明提供一种本发明所述的药物组合物在制备用于提高能量代谢或促进发热的药物中的应用。
[0018]本发明通过试验证明，所述血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利可以有效地抑制高脂饮食诱导的肥胖，治疗高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，通过增加机体的能量代谢水平，提高机体的葡萄糖耐受量，增强组织的胰岛素灵敏性，并通过激活机体产热来增强机体对寒冷刺激的适应性，从而为肥胖症及相关疾病的治疗开辟了新的途径。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0020]图1表明ACE的信号转导通路图；
[0021]图2表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对体重的影响，其中，“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组；
[0022]图3表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对体脂含量的影响，其中:“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组；
[0023]图4表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对各种脏器重量的影响，其中:“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组；
[0024]图5表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对葡萄糖耐量的影响，其中:“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组；
[0025]图6表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对葡萄糖耐量曲线面积的影响，其中:“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI”代表肥胖福辛普利组；
[0026]图7表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对胰岛素耐量的影响，其中:“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组；
[0027]图8表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对耗氧量的影响，其中:“LFD”代表正常饮食组，“HFD”代表肥胖对照组，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组；
[0028]图9表明血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利对体温的影响，其中:
[0029]“ LFD ”代表正常饮食组，“ HFD ”代表肥胖对照组，“ HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利组。
【具体实施方式】
[0030]除非特别指明，以下实施例中所用的C57BL/6J小鼠均购自北京维通利华实验动物技术有限公司。[0031]除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均为分析纯级别的试剂，且可从正规渠道商购获得。
[0032]除非特别指明，以下实施例中所用的福辛普利购自上海施贵宝公司。
[0033]除非特别指明，以下实施例中所用的胰岛素购自诺和诺德制药有限公司。
[0034]实施例1福辛普利可以抑制高脂饮食诱导的肥胖
[0035]为了验证ACE抑制剂的抗肥胖作用，我们制备了以下的高脂饲料诱导肥胖组小鼠模型:取6周龄的C57BL/6J雄性小鼠，饲喂60Kcal%的高脂饲料(Research diet，D12451 )，每周记录体重。诱导8周待其肥胖后将高脂饮食诱导肥胖组随机分为肥胖对照组(HFD，10只)和肥胖福辛普利组(HFD+ACEI，14只)；然后将肥胖福辛普利组，用福辛普利处理，以134mg/10kg/天的量(相当于1.34mg/kg体重/天)给药；并将肥胖对照组和正常饮食组(7只，LFD,饲喂10Kcal%低脂饲料，Research diet, D12450B)，用同样剂量的淀粉处理，以混合到饲料中的方式给药，连续给药，给药的前2周检测各实验组动物每天平均摄食量，并在给药的每周记录体重。连续给药10周后，断颈处死小鼠，取出肝脏、附睾脂肪和皮下脂肪，称重。
[0036]结果如图2-4所示，图2表明福辛普利处理可以有效地抑制高脂饮食诱导的肥胖，而且这一效果可以从福辛普利处理第一周开始出现，到实验结束的第十周体重达到最大的差异，具体为肥胖对照组为46.02±2.5g，肥胖福辛普利组为40.45±3.9g，p〈0.001。
[0037]图3表明相对于肥胖对照组，福辛普利处理组机体体脂的重量百分比含量减少了13%左右。
[0038]图4表明福辛普利处理减少机体的脂肪沉积，尤其是显著性地减少肝脏和皮下脂肪的重量(p〈0.01)。
[0039]实施例2福辛普利可以提高高脂饮食i秀导的胰岛素抵抗
[0040]很多研究结果表明，肥胖往往伴随着严重的胰岛素抵抗；为此，我们取实施例1中的给药第9周的小鼠，进行了以下试验:
[0041]1.腹腔注射葡萄糖耐量试验(intraperitoneal glucosetolerancetest, IPGTT):将实施例1中给药10周后的小鼠禁食过夜，称重后，腹腔注射葡萄糖1.5g/kg体重，注射后，用血糖仪分别于Omin、15min、30min、45min、60min、90min和120min测血糖量。
[0042]结果如图5所示，高脂饮食诱导的肥胖对照组的空腹血糖(8.51±1.46mM)显著高于正常饮食组的空腹血糖(6.35±0.73mM)，而福辛普利处理可以有效地恢复高脂饮食诱导的高血糖(6.83±0.98mM，p〈0.05);并绘制葡萄糖耐量检查的曲线下面积图，结果如图6所示，表明福辛普利可以显著性的提高血糖的清除(P〈0.05)。
[0043]2.胰岛素耐量试验(insulin tolerance test, ITT):将实施例1中给药10周后的小鼠禁食6个小时，称重后腹腔注射胰岛素lIU/kg体重，在注射后，用血糖仪分别于Omin、5min、30min、45min、60min、90min 和 120min 测血糖量。
[0044]结果如图7所示，表明福辛普利可以显著性的提高胰岛素灵敏度。
[0045]总而言之，从图5-7的结果，可以看出福辛普利可以提高高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。
[0046] 实施例3福辛普利可以提高能暈消耗[0047]取实施例1中的给药第10周后的小鼠，用TSE公司的LabMaster检测其耗氧量，并将其分别置于25°C和4°C的条件下，测量小鼠的体温。
[0048]结果如图8-9所示，其可以解释福辛普利对体重，胰岛素敏感度的影响。由图8我们可以看到福辛普利增加机体的耗氧量，说明福辛普利提高机体的整体能量代谢(p〈0.05)。不仅如此，图9表明，福辛普利可以有效地提高寒冷刺激下的发热作用(ρ〈0.05)。
[0049]综上，图8-9的结果提示我们，福辛普利能够增加机体的能量代谢水平。
【权利要求】
1.一种血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于治疗肥胖症或肥胖相关疾病的药物中的应用。
2.—种血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于提高能量代谢或促进发热的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂为福辛普利。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥胖相关疾病为糖尿病或胰岛素抵抗。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为II型糖尿病。
6.一种用于治疗肥胖症、肥胖相关疾病、提高能量代谢或促进发热的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的权利要求1至5任一项中所述的血管紧张素转化酶抑制剂和药学上可接受的载体或辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的血管紧张素转化酶抑制剂为1.34mg/kg体 重/天。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体或辅料为淀粉和/或纳米颗粒。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗肥胖症或肥胖相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物在制备用于提高能量代谢或促进发热的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/10GK104013962SQ201310062913
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2013年2月28日
【发明者】金万洙, 刘晓萌, 黄园园 申请人:中国科学院动物研究所