一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法，以叶酸为起始原料，涉及还原、甲酰化、中间体重结晶拆分、水解开环、重结晶精制等步骤，通过本发明制备的左亚叶酸钙，色泽成白色至微黄色，光学纯度不低于98.5%，有关物质检查中，总杂质不大于1.0%，单个杂质不大于0.3%。本发明所述的高纯度左亚叶酸钙的制备方法操作简便、工艺周期短、产品质量高，可用于药品生产企业相关原料药的工业化生产。
【专利说明】一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学原料药的合成领域，具体涉及一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法。
【背景技术】
[0002]左亚叶酸钙(L-CalciumLevofolinate)，分子式为 C2tlH21CaN7O7,分子量 511.5，CASN0.:80433-71-2。化学名称:(_) _N-[4_[ [ [ (6S)-2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钙盐，其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备左亚叶酸钙的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 1)将作为原料的叶酸还原得到还原产物四氢叶酸，将四氢叶酸加入甲酸中，在用三氟乙酸作为催化剂的情况下，进行甲酰化，得到甲酰化中间体5，10-亚甲基四氢叶酸；向所述5，10-亚甲基四氢叶酸中加入氢卤酸的溶液，得到甲酰化中间体5，10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐； 2)将步骤I)得到的5，10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐在甲酸中复溶，再加入与步骤I)相同的氢卤酸的溶液进行重结晶，从而得到经纯化的5，10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐； 3)将步骤2)得到的 经纯化的5，10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐混悬于水中形成水溶液，加入碱性溶液以将所述水溶液的PH值调节至5.5-7.5，然后进行加热水解开环，向开环后的溶液中加入无水CaCl2，并调节pH值至5.5-8.5，放置，得到左亚叶酸钙固体； 4)对步骤3)得到的左亚叶酸钙固体用水进行重结晶，得到目标产物左亚叶酸钙。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)还包括在加入碱性溶液以将所述水溶液的PH值调节至5.5-7.5之前，向所述水溶液中加入碱以制成缓冲体系。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤I)中所述甲酸与所述原料叶酸的体积对质量比以毫升对克计为1.0-5.0:1.0，优选为2.0-4.0:1.0，更优选为3.0: 1.0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2)中所述甲酸与所述5，10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐的体积对质量比以毫升对克计为2.0-5.0:1.0，优选为 2.0-3.0:1.0，更优选为 3.0:1.0。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤I)和2)中所述的氢卤酸选自氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种，优选为氢氯酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤I)中所述的氢卤酸的溶液的浓度为0.5mol/L-6mol/L,优选为2-3mol/L ;在步骤I)中所述的氢卤酸的溶液的体积量为所述甲酸的体积量的0.25-2.5倍，优选为0.75-1.0倍。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2)中所述的氢卤酸的溶液的浓度为1.0mol/L-6.0mol/L,优选为2-3mol/L ;在步骤2)中所述的氢卤酸的溶液的体积量为所述甲酸的体积量的0.25-2.5倍，优选为0.75-1.0倍。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱包括不与水反应的、水溶性的、PKb范围为2-8的非挥发性碱。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液包括不与水反应的、水溶性的、PKb范围为2-8的非挥发性碱的水溶液。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为选自哌嗪及其衍生物中的一种的有机碱，所述衍生物优选为烷基哌嗪，更优选为N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液包括选自哌嗪及其衍生物中的一种的有机碱的水溶液，所述衍生物优选为烷基哌嗪，更优选为N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪；和/或选自碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物或季铵碱中的一种的无机碱的水溶液，优选为碱金属的氢氧化物的水溶液，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱与所述纯化的.5，10-亚甲基四氢叶酸的氢卤酸盐的摩尔比为0.5-0.6:1。
13.一种由权利要求1至12中任一项所述的方法制备的左亚叶酸钙。
14.根据权利要求13所述的左亚叶酸钙，其特征在于，所述左亚叶酸钙的光学纯度大于 98.5%ο
15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法制备的左亚叶酸钙在制备用于治疗自身免疫疾病药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述自身免疫疾病包括牛皮癣或类风湿性关节炎 。
【文档编号】A61P17/06GK104045640SQ201310081214
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2013年3月14日
【发明者】邹美香, 李祎亮, 孙歆慧, 单淇, 刘钫, 石玉, 郭建锋, 侯文彬, 周福军, 华洁 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司