含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类含嘧啶或吡啶结构的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，所述稠环化合物为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐；本发明的化合物，作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。
【专利说明】含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类稠环类化合物、其制备方法及该类化合物在防治肿瘤等相关疾病 中的应用。 【背景技术】
[0002] 蛋白酪氨酸激酶家族以跨膜受体或胞质形式通过磷酸化和去磷酸化广泛地参与 细胞信号转导。在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的蛋白酪氨酸激酶可以将正常细胞 转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。因此，可以使用这些酶的激动剂或 抑制剂应用于肿瘤的治疗。表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶家族，包括四个成员： ErbB-1 > ErbB-2> ErbB-3> ErbB-4"已知60%的肿瘤中存在1个或多个ErbB受体过度表达， 尤其在实体瘤中，如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌等。血管内皮生长因子 受体（VEGFR)家族成员目前已发现有5种，其中3种属于酪氨酸激酶受体超家族，依次为 VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGFR的高表达以及新生血管是肿瘤生长的先决条件，因而阻 断VEGF的信号转导，抑制血管生成成为非常有吸引力的肿瘤治疗策略。
[0003] 单独使用VEGF抑制剂可以抑制血管生成，但早期实验室研究表明，单独运用VEGF 抑制剂药物如贝伐单抗或舒尼替尼来抑制VEGF信号可能会引起一些副作用包括促进肿瘤 细胞的侵袭转移。
[0004]肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF),也称离散因子（Scatter Factor, SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等 多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白是一种由c-met原癌基因编 码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与其受体c-Met结合后，导致c_Met酪氨酸 激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下 游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最 终转移及血管生成等（Bottaro 等，Science, 1991，251，802-804)。
[0005] 大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移 中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关（Sattler等，Curr Oncol Rep, 2007,9,102-108 ；Mazzone 等，FASEB J,2006,20,1611-1621 ；Trusolino 等，Nature Rev, Cancer2002, 2，289-300)。c_Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿 瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中， c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺 癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等（Birchmeier等,Nat Rev Mol Cell Biol, 2003,4,915-925 ;0tsuka等，Cancer Res,1998,58,5157 - 5167 ;Parr等,Clin Cancer Res, 2004，10,202 - 211)。另有研究显示，MET基因扩增与20%的表皮生长因子抑制剂(如VEGFR 抑制剂、EGFR抑制剂）获得性耐药密切相关（Engelman等，Science, 2007, 316，1039-1043)。 研究发现当VEGF和c-Met同时被抑制时，不但肿瘤体积减少，其侵袭转移也被会抑制。
[0006] 因此，开发同时靶向VEGF信号通路和HGF/c-Met信号通路及其他肿瘤通路的多靶 点抗肿瘤化合物可以有效改进目前的癌症治疗。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是公开一类稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，以发现具有新 结构类型多靶点抗肿瘤化合物，满足临床应用的需要。
[0008] 本发明所述的稠环类类化合物，为具有如式（I)所示的化合物或其药学上可接受 的盐：
[0009] (I )
[0010]其中：
【权利要求】
1.稠环化合物，其特征在于，为具有如式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐： (I ) 其中：
RpR2和R3各自独立地代表氢、Ci_5烷基、Ci_5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基、取代氨基、 杂环基或取代杂环基； Y选自NH，0或S ; Xi选自C或N ; X2选自0或NH ; Ar是5至7元环芳香环，其任选被0至2个卤素取代，所述的Ar优选苯基或吡啶，其中 所述苯基或吡啶中的每一个任选被0至2个卤素取代； G是基团B-L-T， 其中： B 是-N (R13) -、-C (=S)-或-C (=0)-； L 选自-C (=0) N (R13) -、-C (=0) Ch 烷基-C (=0) N (R13)-、和-C (=0)-，其中上述 L 基团的 烧基是任意取代的； T 选自：-C0_5 烧基、-C0_5 烧基-Q、-0_C0_5 烧基-Q、-0_C0_5 烧基、-C (=S) -N(R13) -C0_5 烧基 _Q、~C (=0) -N (R13) -C0_5 烧基-Q、-C0_5 烧基-S(0)2-Q、-C (=S) -N (R13) -C0_5 烧基 和-C (=0) -N (R13) -C0_5烷基，其中每个(；_5烷基是任意取代的； Q是三至十元环体系，Q任选被零至四个R2°取代，其中，R2°为氢、卤素、三卤甲基、-0R 3、-S (0) 0_2R3、-S (0) 2NR3R3、-C (0) OR3、-C (0) NR3R3、- (CH2) 0_5 (杂环基)、C「C6 烷基、-(CH2) nP(=0) (Q-C；烷基）2，其中n是0至6的整数，且杂环基和Q-C；烷基是任选取代的，R3独立 地选自-H或Q-C；的烷基；
2.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，Ri、R2和R3各自所代表的Ci_ 5烷基 为甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，Ri、R2和R3各自所代表的取代氨基 为(^_5烧基氨基、吗啡啉-N-丙基氨基、哌唳-4-甲基氨基或哌嗪-I-丙基。
4.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，Ri、R2和R3各自所代表的杂环基为 吗啡啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
5.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，Ri、R2和R3各自所代表取代杂环基 为杂环基含有1?4个取代基，取代基为羟基、甲氧基、甲基或氨基。
6.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，所述的G为：
其中： R13独立地选自-Η或Ci_5烷基；
7.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，Q为苯基、环丙基、异恶唑基、环己 基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、环丁基和环戊基。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R2各自独立地选自氢、Ci_5烷基、Ci_ 5烷 氧基、氨基、齒素、取代氨基或杂环基； R3是氢； Y选自NH，0或S ; Xi选自C或N ; X2选自0或NH ; Ar是任选被0至2个卤素取代的苯基；G选自：
其中： R13 是 Η ; Q任选被1或2个独立选择的R2°取代的苯基，其中每个R2°独立地选自：-P (=0) (Me) 2、 甲基、卤素、三卤甲基、甲氧基、-c (0) NH2、杂环基、-C00H、-S02NH2、-c (=0) NH2、-COOMe、_C (0) Ν (H) (Me)、-C(0)N (Me)2和_S02Me，或Q是被甲基取代的吡唑基，或Q是环丙基、环丁基， 或Q是被甲基取代的异恶唑基。
9.稠环化合物，其特征在于，其特征在于，为下述化合物或其盐： I -1 N- (4- ((5H-嘧啶并[5，4-b] 口引卩朵-4-基）氧代）苯基）-N- (4-氟苯基）环丙 烧_1，1_ 二酰胺、 I -2 N-(4-氟苯基）-N-(4-((7-甲氧基-5H-嘧啶并[5，4-b] 口引哚-4-基）氧代） 苯基）环丙烷-ι，ι-二酰胺、 I -3 ^(4-氟苯基）4-(4-((6，7-二甲氧基-5!1-嘧啶并[5, 4-b]吲哚_4_基）氧 代）苯基）环丙烷-1，1-二酰胺、 I -4 ^(4-((7，8-二甲氧基-5!1-吡啶并[3，2_b]吲哚_4_基）氧代）苯基）-N_(4_氟 苯基）环丙烷-ι，ι-二酰胺、 I -5 N-(4-((7，8-二甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-基）氧代）-3-氟苯 基）-N_(4-氟苯基）环丙烧-1，1-二酰胺、 I -6 1-(4-氟苯基）-3-(4-((7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2_b]吲哚1_4_基）氧代） 苯基）脲、 I -7 N-(4-((7，8-二甲氧基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶_4_基）氧代）苯基）-N_(4_氟 苯基）环丙烷-ι，ι-二酰胺、 I -8 ^(4-((7，8-二甲氧基-5!1-嘧啶并[5，4_b]吲哚_4_基）氨基）苯基）-N_(4_氟 苯基）环丙烷-ι，ι-二酰胺、 I -9 N-(4-((5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚_4_基）氧代）-3-氟苯基）-N-苯基环丙 烧_1，1_ 二酰胺、 I -10 N- (4- ((7-氟-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚1-4-基)氧代)苯基)-N- (4-氟苯 基）环丙烷-1，1-二酰胺、 I -11 N-(4-((7，8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚1-4-基）氨基）苯基）-4-氟 苯甲酰胺、 I -12 N-(4-((7，8-二甲氧基苯并[4，5]噻吩[3，2_b]嘧啶_4_基）氧代）苯 基）-N_(4-氟苯基）环丙烧-1, 1- 二酰胺、 I -13 N-(4-((7，8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5，4_b]吲哚_4_基）氧代）_3_氟苯 基)-2_氟苯甲酰胺、 I -14 N-(4-((7，8-二甲氧基苯并呋喃[3，2-b]嘧啶-4-基）氧代）-3-氟苯 基）-N_(4-氟苯基）环丙烧-1，1-二酰胺、 I -15 N-(4-氟苯基）-N-(4-((7-甲基-5H-吡啶并[3，2_b]吲哚_4_基）氧代）苯 基）环丙烷-ι，ι-二酰胺、 I -16 1-(4- ((7-氨基-8-甲氧基-5H-吡啶并[3，2_b]吲哚_4_基）氧代）苯 基）-3-环丙基脲、 I -17 N-(4氟苯基1)-Ν-(4-((8-甲氧基-7-((3-吗啡啉丙基）氨基）-5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚-4-基）氧代）苯基）环丙烷-1，1- 二酰胺、 I -18 4-氟苯甲基（4-((2-甲基-7-吗啡啉-5H-吡啶并[5，4_b]吲哚_4_基）氨 基）苯基）氨基甲酸酯、 I -19 4-氟-N-(5-((7-硝基-5H-嘧啶并[5，4_b]吲哚_4_基）氨基）吡啶_2_基） 苯甲酰胺、 I -20 N-(4-(苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-氧代）-3-氟苯基）-N-(p-甲基）环丙 烧_1，1_ 二酰胺、 I -21 N-(4-((5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚_4_基）氧代）_3_氟苯基）-N-(5-甲基吡 唳_3_基)环丙烧-1，1- 二酰胺
10.根据权利要求1?9任一项所述稠环化合物，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马 来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
11.根据权利要求1?10任一项所述的化合物在制备治疗癌症及与分化或增殖相关的 疾病药物中的应用。
12. -种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的1?10任一项所述的化合物和药 学上可接受的载体。
【文档编号】A61P35/00GK104045642SQ201310081148
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2013年3月14日
【发明者】李建其, 张庆伟, 杜振新, 卢秀莲, 张保寅, 张莉 申请人:辰欣药业股份有限公司, 上海医药工业研究院