专利名称：壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种基于壳聚糖的三元复合药物缓释膜，尤其涉及一种壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法。
背景技术：
传统的病体给药方式中，药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病体的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，制备能够缓慢释放药物成分的缓释性长效药品在治疗中是非常需要的。由于缓控释制剂比普通制剂具有减少给药次数、提高药物安全性和有效性、减小对肠胃的刺激、增强药物化学稳定性等显著优点已被广泛研究。在缓控释制剂中，药物载体是很重要的组成部分，是影响药效的重要因素。载体的成分、组成与结构对药物的释放性能有很大的影响。一般来说，药物载体是由高分子材料来充当的。将药物活性分子与高分子载体以适当的方式(氢键、离子键或络合形式，主要为前者)结合，置于释放的环境中，药物在人体中通过扩散、渗透等控制方式，以适当的浓度和持续时间释放出来，从而达到充分发挥药物疗效的目的。目前常用的药物载体有以下几种，主要包括壳聚糖、海藻酸钠、环糊精及其衍生物、丝素蛋白、聚乳酸、聚乙烯醇等高分子材料。然而用以上单一的聚合物作缓释药物载体时，总会因为自身的一些缺点而影响了药物的缓释效果，进而限制了其在实际当中的应用。因此，对这些载体材料进行一定改性，将会大大提高这些材料的缓释效果。多元复合缓释材料是将两种或多种聚合物使用共聚接枝、化学交联或物理共混等方法复合在一起，这样便能将该几种聚合物的优点都充分发挥出来，起到互补作用，有效地扩大了聚合物的适用范围。壳聚糖与聚乙烯醇是常用的制膜材料，但是仅以壳聚糖与聚乙烯醇制得的复合缓释膜表面积较小，吸附性能较差，释药效果相对较差。如果向其中加入坡缕石制成三元复合药物缓释材料便可增大其表面积，同时提高其对药物的缓释性能。三元复合药物缓释材料可以改善一元、二元复合药物缓释材料的局限性以拓宽缓释材料的使用性，因此对三元复合药物缓释材料的研究成为必然并且具有很大的前景。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法。(一)三元复合药物缓释膜的制备:本发明壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，包括以下工艺步骤:
(O将坡缕石(PG)加入到浓度为1.5 2mol/L的盐酸中，加热至9(Tl00°C，搅拌回流2(T24 h，抽滤，用去离子水洗涤至中性，烘干，研磨，过200目筛后置于马弗炉中，于30(T35(TC下煅烧3 4 h，得到改性坡缕石；
坡缕石与盐酸的质量体积比为0.Γ0.2g/mL ；
(2)将壳聚糖(CS)在搅拌下充分溶于乳酸溶液中，滤除不溶物，得到壳聚糖溶液；
所述乳酸溶液中，乳酸的体积百分数为29Γ5% ;壳聚糖与乳酸溶液的质量体积比为
0.025^0.03g/mL。(3)将聚乙烯醇( PVA)在8(T90°C下搅拌溶解于蒸馏水中，形成聚乙烯醇溶液；该聚乙烯醇溶液中，聚乙烯醇的质量百分数为2.59Γ3%。(4)将壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液混合后，向混合液中加入改性坡缕石，搅拌使其分散均勻；
混合体系中，壳聚糖溶液与聚乙烯醇的质量比为1:0.5 1:1 ;壳聚糖与改性坡缕石的质量比为1:0.5 1:1 ；
(5)将药物溶于无水乙醇中，在搅拌下加入到上述混合液中，搅拌均匀后静置至大量气泡溢出并消失，继续搅拌0.5^1 h，得药物混合液；
药物与无水乙醇的质量体积比为6.7 10mg/mL
(6)在药物混合液中加入交联剂，于25 30°C搅拌3 4h，得药物铸膜液；将药物铸膜液平铺于塑料培养皿中，自然风干，即得三元复合药物缓释膜。交联剂为质量百分数19Γ3%的戊二醛水溶液，交联剂的用量为壳聚糖质量的
1% 3%。(二)三元复合药物缓释膜的结构
图1为本发明三元复合药物缓释膜的表面结构对比图。图1结果显示，添加了坡缕石的CS-PG-PVA Ca)膜表面分布有大量凸起，表面疏松多孔；而未添加坡缕石的CS-PVA (b)膜表面光滑，没有凸起。图2为本发明三元复合药物缓释膜的截面结构对比图。从图2可以看出，CS-PVA(b)膜的截面致密且均匀，表明壳聚糖与聚乙烯醇在复合膜中具有良好的分散性和相容性，CS-PG-PVA Ca)膜的截面有少量的毛细孔，说明坡缕石影响了膜内部的结构。(三)三元复合膜的缓释性能
为了说明本发明三元药物复合膜对药物的缓释作用，将制备的三元药物复合缓释膜与不加改性坡缕石的壳聚糖-聚乙烯醇膜对药物伊维菌素的缓释作用进行对比，观察二者的缓释效果，同时研究了改性坡缕石的加入量对膜的缓释效果的影响。实验方法:将加入药物的复合膜投入模拟胃液(pH=l.2)中2 h后再转移到模拟肠液(pH= 6.8)中(20%乙醇)，在温度为37±0.5°C的条件下恒温振荡，并定时取样补液，测定缓释时间。图2为本发明复合药物缓释膜的缓释效果对比图。图2的结果显示，本发明制备的三元药物复合膜对药物伊维菌素具有良好的缓释效果，而且缓释时间随改性坡缕石量的增加而延长。当壳聚糖、聚乙烯醇、坡缕石的质量比为1:1:0.25时，缓释时间为4.5 h ；当三者的质量比为1:1:0.5时,缓释时间可达7 h ;当三者的质量比为1:1:1时,缓释时间可延长至8 h，累积释放率均可达97%以上。而未加改性坡缕石的壳聚糖-聚乙烯醇膜对伊维菌素的缓释时间仅3 h，因此，改性坡缕石的加入可有效延长缓释的效果。综上所述，本发明相对于现有技术具有以下优点:
1、以壳聚糖、聚乙烯醇及坡缕石为制膜基材，并通过对坡缕石对进行热、酸改性，制得的三元复合缓释膜的表面积明大，并形成大量复杂孔道，从而具有较强的吸附性能。实验证明，本发明制备的三元复合膜对药物具有良好的缓释效果，是一种理想的药物缓释载体材料；
2、所用原料均无毒，具有良好的生物相容性；
3、材料来源广泛、成本低廉；制备工艺简单，易于控制，有很好的工业应用前景。
图1为本发明复合药物缓释膜的表面结构对比 图2为本发明复合药物缓释膜的截面结构对比 图3为本发明复合药物缓释膜的缓释效果对比图。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明三元复合药物缓释膜的制备做进一步说明。实施例1
(1)称取2.5g壳聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圆底烧瓶中，置于恒温搅拌电热套中，常温下搅拌约6 h，用真空泵抽滤不溶物，得壳聚糖溶液，待用；
(2)称取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸馏水的圆底烧瓶中，置于集热式恒温加热磁力搅拌器中，升温至90°C并搅拌约30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降温到7(T75°C保温，待用；
(3)准确称取药物伊维菌素lOOmg，用IOml无水乙醇于小烧杯中溶解，在搅拌下加入到铸膜液中，并用5ml无水乙醇洗涤小烧杯，将洗涤液加入到铸膜液中，搅拌均匀后静置至大量气泡溢出并消失，继续搅拌，得药物铸膜液；
(4)精确量取2.5ml1% (w/w)的交联剂戊二醛，在搅拌下缓慢加入到药物铸膜液中，搅拌交联3 h ;取20ml铸膜液平铺于直径为9cm的塑料培养皿中，放置于黑暗通风处进行自然风干，即得三元复合缓释药物膜。该缓释药物膜对伊维菌素的累积释放率为99%，释放时间为3h。实施例2
(1)称取2.5g壳聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圆底烧瓶中，置于恒温搅拌电热套中，常温下搅拌约6 h，用真空泵抽滤不溶物，得壳聚糖溶液，待用；
(2)称取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸馏水的圆底烧瓶中，置于集热式恒温加热磁力搅拌器中，升温至90°C并搅拌约30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降温到7(T75°C保温，待用；
(3)称取坡缕石原土20g，置于盛放200mL盐酸(2mol/L)的圆底烧瓶中，在恒温加热磁力搅拌器中加热至100°C，回流搅拌24 h,用 真空泵抽滤并用去离子水洗涤至中性，抽滤，放入烘箱烘干，用研钵研磨至粉末状并过200目筛；然后置于陶瓷纤维马弗炉中，于300°C下焙烧4 h，得酸热改性坡缕石，置于烘箱干燥；(4)将上述壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液搅拌混合后，加入0.625g改性坡缕石，搅拌均匀得铸膜液；
(5)准确称取药物伊维菌素lOOmg，用IOml无水乙醇于小烧杯中溶解，在搅拌下加入到铸膜液中，并用5ml无水乙醇洗涤小烧杯，将洗涤液加入到铸膜液中，搅拌均匀后静置至大量气泡溢出并消失，继续搅拌，得药物铸膜液；
(6)精确量取2.5ml1% (w/w)的交联剂戊二醛，在搅拌下缓慢加入到药物铸膜液中，搅拌交联3 h ;取20ml铸膜液平铺于直径为9cm的塑料培养皿中，放置于黑暗通风处进行自然风干，即得三元复合缓释药物膜。该缓释药物膜对伊维菌素的累积释放率为98%，释放时间为4.5h。实施例3
(1)称取2.5g壳聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圆底烧瓶中，置于恒温搅拌电热套中，常温下搅拌约6 h，用真空泵抽滤不溶物，得壳聚糖溶液，待用；
(2)称取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸馏水的圆底烧瓶中，置于集热式恒温加热磁力搅拌器中，升温至90°C并搅拌约30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降温到7(T75°C保温，待用；
(3)称取坡缕石原土20g，置于盛放200mL盐酸(2mol/L)的圆底烧瓶中，在恒温加热磁力搅拌器中加热至100°C，回流搅拌24 h,用真空泵抽滤并用去离子水洗涤至中性，抽滤，放入烘箱烘干，用研钵研磨至粉末状并过200目筛；然后置于陶瓷纤维马弗炉中，于300°C下焙烧4 h，得酸热改性坡缕石，置于 烘箱干燥；
(4)将上述壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液搅拌混合后，加入1.25g改性坡缕石，搅拌均匀得铸膜液；
(5)准确称取药物伊维菌素lOOmg，用IOml无水乙醇于小烧杯中溶解，在搅拌下加入到铸膜液中，并用5ml无水乙醇洗涤小烧杯，将洗涤液加入到铸膜液中，搅拌均匀后静置至大量气泡溢出并消失，继续搅拌，得药物铸膜液；
(6)精确量取2.5ml1% (w/w)的交联剂戊二醛，在搅拌下缓慢加入到药物铸膜液中，搅拌交联3 h ;取20ml铸膜液平铺于直径为9cm的塑料培养皿中，放置于黑暗通风处进行自然风干，即得三元复合缓释药物膜。该缓释药物膜对伊维菌素的累积释放率为98%，释放时间为7h。实施例4
(1)称取2.5g壳聚糖(CS)加入到盛放有IOOmL乳酸溶液(2% (v/v))的圆底烧瓶中，置于恒温搅拌电热套中，常温下搅拌约6 h，用真空泵抽滤不溶物，得壳聚糖溶液，待用；
(2)称取2.5g的聚乙烯醇(PVA)加入到盛有IOOmL蒸馏水的圆底烧瓶中，置于集热式恒温加热磁力搅拌器中，升温至90°C并搅拌约30 min，待聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶，降温到7(T75°C保温，待用；
(3)称取坡缕石原土20g，置于盛放200mL盐酸(2mol/L)的圆底烧瓶中，在恒温加热磁力搅拌器中加热至100°C，回流搅拌24 h,用真空泵抽滤并用去离子水洗涤至中性，抽滤，放入烘箱烘干，用研钵研磨至粉末状并过200目筛；然后置于陶瓷纤维马弗炉中，于300°C下焙烧4 h，得酸热改性坡缕石，置于烘箱干燥；
(4)将上述壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液搅拌混合后，加入2.5g改性坡缕石，搅拌均匀得铸膜液；
(5)准确称取药物伊维菌素lOOmg，用IOml无水乙醇于小烧杯中溶解，在搅拌下加入到铸膜液中，并用5ml无水乙醇洗涤小烧杯，将洗涤液加入到铸膜液中，搅拌均匀后静置至大量气泡溢出并消失，继续搅拌，得药物铸膜液；
(6)精确量取2.5ml1% (w/w)的交联剂戊二醛，在搅拌下缓慢加入到药物铸膜液中，搅拌交联3 h ;取20ml铸膜液平铺于直径为9cm的塑料培养皿中，放置于黑暗通风处进行自然风干，即得三元复合缓释药物膜。该缓释药物膜对伊维菌素的累积释放率为99%，释放时间为8h。
权利要求
1.壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，包括以下步骤: (O将坡缕石加入到浓度为1.5 2mol/L的盐酸中，加热至90 100°C，搅拌回流20 24 h，抽滤，用去离子水洗涤至中性，烘干，研磨，过200目筛后置于马弗炉中，于300 350°C下煅烧3 4 h，得到改性坡缕石； (2)将壳聚糖在搅拌下充分溶于乳酸溶液中，滤除不溶物，得到壳聚糖溶液； (3)将聚乙烯醇在80 90°C下搅拌溶解于蒸馏水中，形成聚乙烯醇溶液； (4)将壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液混合后，向混合液中加入改性坡缕石，搅拌使其分散均匀； (5)将药物溶于无水乙醇中，在搅拌下加入到上述混合液中，搅拌均匀后静置至大量气泡溢出并消失，继续搅拌0.5 lh，得药物混合液； (6)在药物混合液中加入交联剂，于25 30°C搅拌3 4h，得药物铸膜液；将药物铸膜液平铺于塑料培养皿中，自然风干，即得三元复合药物缓释膜。
2.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法 其特征在于:步骤(I)中，坡缕石与盐酸的质量体积比为0.1 0.2g/mL。
3.如权利要求1所述壳聚糖-坡 缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述乳酸溶液中，乳酸的体积百分数为2% 5%。
4.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，壳聚糖与乳酸溶液的质量体积比为0.025 0.03g/mL。
5.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(3)的聚乙烯醇溶液中，聚乙烯醇的质量百分数为2.5% 3%。
6.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，壳聚糖与聚乙烯醇的质量比为1:0.5 1:1。
7.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，壳聚糖与改性坡缕石的质量比为1:0.2 1:1。
8.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(5)中，交联剂为质量百分数19Γ3%的戊二醛水溶液，交联剂的用量为壳聚糖质量的I 3%。
9.如权利要求1所述壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，其特征在于:步骤(6)中药物与无水乙醇的质量体积比为6.7 10mg/mL。
全文摘要
本发明提供了一种壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合药物缓释膜的制备方法，是以壳聚糖(CS)、聚乙烯醇(PVA)及改性坡缕石(PG)为制膜基材，将壳聚糖用酸溶解，聚乙烯醇用水高温溶解，对坡缕石进行热、酸改性后加入到壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液的混合溶液，再加入交联剂反应一定时间后铸膜，自然风干即得三元复合药物缓释膜。实验证明，本发明制备的三元复合膜对药物具有良好的缓释效果。本发明所用原料均无毒，具有良好的生物相容性；材料来源广泛、成本低廉；制备工艺简单，易于控制，具有很好的应用前景。
文档编号A61K47/32GK103193998SQ20131012910
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月15日 优先权日2013年4月15日
发明者査飞, 王蕊, 李剑勇 申请人:西北师范大学