专利名称：3-(3-氨基-2-(r)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉 及3-(3-氨基-2-(R)_羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8_(8_甲基-萘-1-基甲基)_1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐、包含所述盐的药物组合物及其在受NOP调节的疾病和病症治疗中的用途。本发明进一步涉及制备3-(3-氨基-2- (R)-羟基-丙基)-1- (4-氟-苯基)-8- (8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮及3- (3-氨基-2- (R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)_8_ (8-甲基-萘-1-基甲基)_1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐的方法。
背景技术：
0RL-1(阿片样物质孤儿受体)G蛋白偶联受体(又称伤害感受肽受体)于1994年首次报道，是基于其与典型δ-(0P-1)、μ-(0P-3)和K (0Ρ-2)阿片样物质受体的同源性发现的。0RL-1G蛋白偶联受体与阿片样物质配体结合的亲和力不高。0RL-1的氨基酸序列与全部阿片样物质受体序列有47%的同一性，而在跨膜区中有64%的同一性(Nature，1995，377,532.)。0RL-1的内源配体，又称伤害感受肽受体或伤害感受肽受体/孤肽FQ肽或Ν0Ρ，为强碱性的17氨基酸肽，于1995年从组织提取物中分离出。因为将其注射到鼠脑时提高了对疼痛的敏感度，所以其被称为伤害感受肽受体，又因为其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)残余物分别位于肽上N-和C-末端两侧，所以又被称为孤肽FQ(OFQ)。(W097/07212)NOP结合于0RL-1受体引起cAMP合成的抑制、电压门控钙通道的抑制和钾传导的激活。伤害感受肽有时在体内产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉过敏和对吗啡诱导的痛觉缺失的抑制。缺少伤害感受肽受体的突变小鼠在学习和记忆任务中有更好的表现。这些突变小鼠对疼痛刺激也具有正常反应。0RL-1受体广泛分布/表达于包括大脑和脊髓在内的整个人体中。在脊髓中，0RL-1受体同时存在于后角和前角中，并且在后角表层中发现前体mRNA，伤害性感受器的初级传入纤维终止于所述后角表层。因此0RL-1在脊髓伤害感受传送中起重要作用。这一点在最近的研究中得以证实，其中当通过脑室内(1.e.V.)注射给予小鼠时，伤害感受肽诱导痛觉过敏并降低活动能力O (Brit.J.Pharmacol.2000,129,1261.)公开于2004年7月22号的美国公开2004/014955A1中，Battista等人公开了可用于治疗由ORL-1G蛋白偶联受体介导的疾病和病症的羟烷基取代的1，3，8_三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物、更具体的式(Is)化合物及其药学上可接受的盐。
权利要求
1.包含药学上可接受的载体和结晶的式(IS)化合物单硫酸盐的组合物在制备用于治疗选自抑郁症、焦虑、酒精滥用和进食障碍的病症的药物中的应用，
2.结晶的式(Is)化合物单硫酸盐在制备用于治疗选自抑郁症、焦虑、酒精滥用和进食障碍的病症的药物中的应用，
全文摘要
本发明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐、包含所述盐的药物组合物及其在治疗受NOP调节的疾病和病症中的用途，例如抑郁症、焦虑、酒精滥用等。本发明进一步涉及制备3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮及其相应的盐的方法。
文档编号A61P25/32GK103202840SQ201310138639
公开日2013年7月17日 申请日期2007年11月14日 优先权日2006年11月28日
发明者S.J.梅尔曼, A.勒斯勒, R.费斯勒, F.J.韦拉尼, J.F.A.L.海吉 申请人:詹森药业有限公司