专利名称：四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途的制作方法
四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受体拮抗物的用途本申请是PCT国际申请日为2008年12月8日，PCT国际申请号为PCT/EP2008/067017、中国国家申请号为200880121127.1、发明名称为《四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受体拮抗物的用途》的申请的分案申请。本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖，疼痛，胃肠和呼吸疾病，病症和紊乱的P2X3和/或P2X2/3拮抗物。膀胱负责两个重要的生理功能:储尿和排尿。该过程涉及两个主要步骤:(I)膀胱逐渐充满直至其壁中的张力升高超过阈值；和(2)发生神经反射，称作排尿反射，其排空膀胱，或者如果该反射失效，至少引起有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主脊髓反射，但是其也可以被大脑皮质或脑中的中枢所抑制或介导。经由胞外嘌呤受体起作用的嘌呤已经被暗示具有多种生理和病理作用(参见，Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28:195-206.) 0ATP,以及在较小的程度上，腺苷，可以刺激感觉神经末梢，导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G-蛋白偶联的受体，而P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族。嘌呤能受体，特别是P2X受体，已知形成同多聚体或杂多聚体。迄今，已经克隆了数种P2X受体亚型的cDNA，包括:六种同聚受体，P2Xi ；P2X2 ；P2X3 ；P2X4 ；P2X5 ;和 P2X7 ;和三种杂聚受体 P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5 (参见，例如，Chen 等(1995)Nature377:428-431 ；Lewis 等(1995)Nature377:432-435 ；和Burnstock (1997) Neurophamacol.36:1127-1139)。小鼠染色体组 P2X3 受体亚单位的结构和染色体图也已经被描述(Souslova等，(1997)Genel95:101-111)。在体外，P2X2和P2X3受体亚单位的共表达是产生具有在某些感觉神经元中看到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis 等，(199 5)Nature377:432-435)。P2X受体亚单位在啮齿动物和人膀胱尿路上皮中的传导物上发现。已有数据显示:ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞作为膨胀的结果而释放(Burnstock(1999)J.Anatomyl94:335-342 ；和 Ferguson 等，(1997)J.Physiol.505:503-511)。以这种方式释放的ATP可以起到将信息传递到位于上皮下组分例如上皮下固有层中的感觉神经元的作用(Namasivayam等，(1999)BJU Intl.84:854-860) 已经在许多神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元中研究了 P2X受体(Zhong等，(1998)Br.J.Pharmacol.125:771-781)。这些研究显示:嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，并且P2X受体调节剂可潜在地用于膀胱紊乱和其它泌尿生殖疾病或病症的治疗。最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠的伤害感受反应中起作用(Tsuda等，(1999)Br.J.Pharmacol.128:1497-1504)。已经显示脊髓中背根神经节神经末端上的P2X受体的ATP-诱导的活化刺激谷氨酸盐或酯(伤害感受信号传导中涉及的一种关键神经递质)的释放(Gu和MacDermott,Nature389:749-753 (1997))。已经在牙髓中的伤害感受的神经元上识别了 P2X3受体(Cook等，Nature387:505-508 (1997))。从受损细胞释放的ATP可以因此通过将伤害感受的感觉神经末梢上含P2X3和/或P2X2/3的受体活化而导致疼痛。这与在人水疱-基模型中通过皮内施加ATP引起疼痛一致(Bleehen，Br JPharmacol62:573-577 (1978)。在动物模型中已经显示P2X拮抗物是止痛的(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol350:618-625 (1994))。该证据表明 P2X2和P2X3涉及伤害感受，并且P2X受体调节剂可潜在地用作止痛剂。其他研究人员显示:P2X3受体在人结肠中表达，并且在发炎结肠中的表达水平高于在正常结肠中的表达水平(Yiangou 等，Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69) 其他研究人员将P2X3受体与膨胀或肠中的腔内压力的检测，以及反射性收缩的引发相联系(Bian 等，J Physiol (2003) 551.1:309-22)，并且将其与结肠炎相关联(Wynn 等，Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol(2004) 287:G647_57)。Brouns ^ (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)发现，P2X3 受体在肺神经上皮体(NEB)中表达，从而将该受体与肺中的疼痛传递相联系。新近，他人将？2&和？2&受体与肺 NEB 中的 p02 检测相联系(Rong 等，JNeurosci (2003) 23 (36):11315-21)。因此，需要充当P2X受体调节剂，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗物的化合物，以及需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病，病症和紊乱的方法。本发明满足这些需要以及其它方面。本发明提供式⑴化合物:
权利要求
1.化合物，其选自由下列化合物组成的组: 3-(5-溴-吡啶-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺， N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺， 3- (5-异丙基-四唑-1-基)-N- (6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， 3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (5-三氟甲基-吡啶_2_基甲基)-苯甲酰胺， 3-(5-异丙基-四唑-1-基)-Ν-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶 -2-基)-苯甲酰胺， 3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(5-甲基_4H_[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯甲酰胺， 4-氟-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-批啶-2-基)_苯甲酰胺， 4-氟-3- (5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)_苯甲酰胺， 4-氟-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， 3- (5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N-哒嗪-4-基甲基-苯甲酰胺， 3- (5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (2，5，6-三氟-吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺， 3- (5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (2-三氟甲基-嘧啶_5_基甲基)-苯甲酰胺， N，N-双-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺， N- (1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺， 3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， 3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(4-甲基-苄基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺， N-(1-乙基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基甲基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺， N- (1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺， N- (2，4- 二甲基-苄基)-3- (5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)_苯甲酰胺， N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-批啶-2-基)_苯甲酰胺， 4-氯-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， N-(2-羟基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， N-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， N- (4-氟-苄基)-3- (5-异丙基-四唑-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰 胺， N-(4-氯-苄基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺， 4-氟-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺， N-(2，4-二甲氧基-苄基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺， 3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(4-甲氧基-苄基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺， N-(3-甲基-1，1- 二氧代-四氢-1 λ V-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5- (5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，和 N-(3，5- 二甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-异丙基-四唑-1-基)-5-(5-甲基-吡唳~2~基)-苯甲酰胺。
2.一种药物组合物，其包含药用载体；和权利要求1的化合物。
3.根据权利要求1的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性和/或自身免疫病症。
4.有效量的根据权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗疼痛病症或呼吸障碍，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛，所述呼吸障碍选自慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘和支气管痉挛。
全文摘要
式I化合物或其药用盐，其中，R1是任选被取代的四唑基，R2是任选被取代的苯基，任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基，并且R3，R4，R5，R6，R7和R8如本文所定义。还提供了使用所述化合物治疗与P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物相关的疾病的方法和制备所述化合物的方法。
文档编号A61K31/4439GK103214464SQ20131014069
公开日2013年7月24日 申请日期2008年12月8日 优先权日2007年12月17日
发明者陈力, 迈克尔·帕特里克·狄龙, 冯立春, 罗纳德·查尔斯·霍利, 杨敏敏 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司