专利名称：2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用的制作方法
技术领域：
本发明属于肿瘤化学物领域，特别是涉及2-氨基-4- (3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用。
背景技术：
化疗是癌症临床治疗的重要手段，化疗药物通过直接杀死肿瘤细胞或者抑制肿瘤细胞的分裂增殖、促进细胞分化来达到治疗效果。探寻积极有效的预防途经及有效的治疗药物显得十分迫切和必要，特别是分子靶向治疗在肿瘤治疗中的应用，寻找有效、特异的抑制手段并探讨其作用机制，不仅有利于预防癌症的发生，还能为临床治疗提供新的途径。近年来，人们逐渐发现另外两种非经典的I K B激酶(IKKs)——TBKl和IKKi，它们是机体受到病毒感染时启动干扰素信号通路的重要诱导剂，Toll样受体被病毒成分激活后，TBKl和IKKi与TRAF3、TANK组装，进一步在多个丝氨酸和苏氨酸残基位点磷酸化干扰素调节因子(IRF 3,7), IRF-3和IRF-7 二聚化，入核诱导I型干扰素基因等多种抗病毒基因的表达，从而激活先天性免疫途径。除了在抗病毒免疫反应中的角色外，非经典的IKKs还参与到其他信号通路中，例如肿瘤发生等。据报道某些转化细胞中TBKl激酶活性上调并且是这些转化细胞生存所必需的。通过RNAi技术抑制TBKl的表达可以诱导肿瘤细胞的凋亡，然而非肿瘤源性的上皮细胞却不依赖TBKl而生存。有基因组学研究表明IKKi是人乳腺癌的致癌基因，并且在人乳腺癌细胞中抑制IKKi可诱导乳腺癌细胞死亡。因而TBKl和IKKi在肿瘤学领域逐渐引起了人们重视。本研究发现在同一肿瘤中TBKl和IKKi并非同时高表达或者固有激活状态，抑制其中一个表达会激活另一激酶。因此，由于这种两种激酶之间的重叠效应和代偿功能，单纯抑制TBKl或IKKi均不能·有效抑制肿瘤细胞生长，然而当同时抑制这两种激酶这可以有效抑制肿瘤细胞增殖，因而提示了其可能成为治疗肿瘤的一个好的靶点。
发明内容
本发明旨在提供一种2-氨基-4- (3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤用途，为今后开发新型靶向抑制TBKl和IKKi抗肿瘤药物拓展新的思路和方法。为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为:
本发明提供了一种具有抑制TBKl和IKKi的2-氨基-4-(3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物，本说明书中，该化合物简称为CMPD，CMPD结构式如下所示，其相关属性如下表所示。
权利要求
1.2-氨基-4- (3'-氰基-4'-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用，所述化合物的结构式为:
2.如权利要求1所述的化合物的抗肿瘤应用，其特征在于:所述化合物用于制备广谱抗肿瘤药。
3.如权利要求2所述的化合物的抗肿瘤应用，其特征在于:所述化合物用于制备抑制肿瘤血管生成类药物。
4.如权利要求2所述的化合物的抗肿瘤应用，其特征在于:所述化合物用于制备抗舌癌药物。
5.如权利要求2所述的化合物的抗肿瘤应用，其特征在于:所述化合物用于制备抗前列腺癌药物。
全文摘要
本发明公开了2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用。本发明研究表明，该化合物能够靶向双重抑制TBK1和IKKi，在体外培养的多种肿瘤细胞株中具有较好的抑制增殖潜能，实验证实该2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶能下调CyclinD1、p-AKT、p-CYLD蛋白表达水平，可诱导肿瘤细胞凋亡。动物模型试验显示该化合物显著地抑制的小鼠肿瘤的生长，抑制肿瘤血管生成，无明显毒副作用，具有较好的抗肿瘤作用，能用于开发抗肿瘤药物，应用前景广阔。
文档编号A61K31/506GK103251600SQ20131020104
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月27日 优先权日2013年5月27日
发明者罗均利, 李继佳, 黄景嘉, 罗志勇, 刘苏友 申请人:中南大学