一种柔性内酰胺类大环分子及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种柔性内酰胺类大环分子及其制备方法，其结构通式如式I所示，其中A选自吡咯基、1，4-二亚甲基1，2，3-三唑基、苯基、吡啶基、咪唑基和N-甲基咪唑基中的一种；R为H或-(CH2)nR’，其中R’选自氨基、C1～C6的烷基氨基、C5～C7的芳基、C5～C10的杂环芳基和C6～C10的芳胺基中的一种；n为1-3的整数。该柔性内酰胺类大环分子的制备使用含炔-叠氮双功能基团半长链底物通过点击反应进行分子间环化，不同于传统的全长链前体进行分子内关环的制备方法，具有合成方法简单、绿色高效等优点。
【专利说明】一种柔性内酰胺类大环分子及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及内酰胺类大环分子，特别涉及通过点击反应来高效合成的一类柔性内 酰胺类大环分子。
【背景技术】
[0002] 在化学、生物以及医药领域中，内酰胺类大环分子是非常热门的研究关注点，包括 用作抗生素的万古霉素等（Nicolaou，K.C. ;Vourloumis，D· ;Winssinger，N. ;Baran，P.S·， The art and science of total synthesis at the dawn of the twenty-first century. Angew Chem Int Edit2000,39,（1)，44-122 ;Service，R. F.，Race for molecular summits. Sciencel999, 285,（5425)，184-187.)，另外环肽及其衍生物也是一大类内酰胺类分子。 研究发现内酰胺类大环分子具有抗癌、抗菌、抗病毒等非同寻常的药物作用，具有较广泛 的药物应用前景（Sarabia，F. ;Chammaa，S. ;Ruiz，A.S. ;0rtiz，L.M. ;Herrera，F. J.L.， Chemistry and biology of cyclic depsipeptides of medicinal and biological interest. CurrMed Chem2004,11，（10)，1309_1332 ;Zhu，J.P·，Recent developments in reversing glycopeptide-resistant pathogens.Expert Opin Ther Pat1999,9, (8)，1005-1019 ;He，Η. T. ;Xu，C. R. ;Song，X. ;Siahaan，T. J.，Syntheses of cyclic prodrugs ofRGD peptidomimetics with various macrocyclic ring sizes ：evaluation of physicochemical, transport and antithrombic properties. J Pept Res2003,61， (6) ,331-342.)。此外，内酰胺类大环分子在超分子器件研究中也是重要的基础构建分子 (Alfonso, I. ；Bolte, M. ；Bru, M. ；Burguete, Μ. I. ；Luis, S. V. ;Rubio, J.，Supramolecular control for the modular synthesis of pseudopeptidic macrocycles through an anion-tempiated reaction. Journal of the American Chemical Society2008,130， (19)，6137-6144.)。内酰胺类大环分子的来源除了从天然产物中提取之外，人工设计、合成 也是重要的获取方法，鉴于内酰胺类大环分子的重要功用，合成内酰胺大环分子是有机化 学中一个非常热门的研究领域。传统的大环合成步骤复杂，需要在极低底物浓度下进行关 环反应，反应时间长且副反应多，反应产率较低，而且环化反应受中间体成分组成、线性底 物长度和立体结构的影响较大，因此在合成方法学上仍有很大的研究空间。
[0003] c-myb基因在白血病等恶性肿瘤中的表达要远远高于正常细胞（0h，l.H. ;Reddy， E. P. The myb gene family in cell growth,differentiation and apoptosis. Oncogene, 1999,18,（19) ,3017-3033.)，对c-myb基因的表达进行抑制可以有效控制癌细胞的增殖和 扩散，而通过诱导这一基因启动子区的富鸟嘌呤序列形成G-四链体并且稳定这一结构可 以明显地抑制该基因的表达（Palumbo，S.L. ;Memmott，R.M. ;Uribe，D.J. ;Krotova_Khan， Y. ；Hurley, L. H. ；Ebbinghaus, S. ff. A novel G-quadruplex-forming GGA repeat region in the c-myb promoter is a critical regulator of promoter activity. Nucleic Acids Res.，2008, 36,（6)，1755-1769.)。有文献报道表明内酰胺类大环分子对位于c-myb 基因启动子区富鸟嘌呤序列形成的G-四链体具有选择性结合和稳定作用（Zhang Q. ;Cui X. ；Lin S. ；Zhou J. ；Yuan G. Convenient method for the synthesis of a flexible cyclic polyamide for selective targeting of c-myb G-quadruplex DNA. 2012,14, (24) ,6126-6129.)，因此这类分子是治疗白血病等恶性肿瘤的潜在药物先导化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种起始原料简单，合成过程高效快速的柔性内酰胺类大环 分子的合成方法，并且这类大环分子可以选择性识别C-myb基因启动子区G-四链体结构。
[0005] 本发明合成的柔性内酰胺类大环分子结构通式如下式I :
[0006]
【权利要求】
1. 式I所示的柔性内酰胺类大环分子：
式I中，A选自吡咯基、1，4_二亚甲基1，2,3_三唑基、苯基、吡啶基、咪唑基和N-甲基 咪唑基中的一种；R为Η或_(CH2)nR'，其中R'选自氨基、C1?C6的烷基氨基，C5?C7的 芳基，C5?CIO的杂环芳基和C6?CIO的芳胺基中的一种；η为1-3的整数。
2. 如权利要求1所述的柔性内酰胺类大环分子，其特征在于，所述C1?C6的烷基氨基 选自甲基氨基、二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和Ν-甲基哌嗪基中的一种； 所述C5?C7的芳基选自苯基、氯苯基、溴苯基和硝基苯基中的一种；所述C5?C10杂环芳 基选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪 唑基和苯并噻唑基中的一种；所述C6?C10的芳胺基选自氨基苯基、甲基氨基苯基和二甲 基氨基苯基中的一种。
3. 如权利要求1所述的柔性内酰胺类大环分子，其特征在于，该柔性内酰胺类大环分 子是式IA或式IB所示化合物：
其中R为Η或_(CH2)nR'，其中R'选自氨基、C1?C6的烷基氨基、C5?C7的芳基、C5? C10的杂环芳基和C6?C10的芳胺基中的一种；η为1-3的整数。
4. 如权利要求3所述的柔性内酰胺类大环分子，其特征在于，该柔性内酰胺类大环分 子是下列式1至式4化合物之一：
5. 权利要求1所述柔性内酰胺类大环分子的制备方法，其反应式如下：
从式Π 所示的叔丁氧羰基保护氨基端的基础构建分子出发，通过酰胺键相互连接的 方式在其碳、氮两端分别偶联上炔基基团和叠氮基团；然后将获得的式IV所示的短链前体 通过一价铜催化的点击反应进行分子间反应环化，并脱除保护得到所示式I所示化合物； 其中A和R如权利要求1所定义；R"为Η或带有保护基的R基团。
6. 权利要求1?4任一所述柔性内酰胺类大环分子在制备抗癌药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104250255SQ201310267695
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月28日 优先权日:2013年6月28日
【发明者】张强, 崔晓杰, 谭伟, 陈瀚, 袁谷 申请人:北京大学