葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途

葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途
【专利摘要】本发明公开了葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途。葛根素用于人或哺乳动物老年痴呆症的治疗或预防时，可以单独用药，也可以与其他药物作用机制不同的老年痴呆症药物联合用药；其中葛根素与雷公藤甲素、加兰他敏、冰片组成的药物组合物用于老年痴呆症的治疗时，不仅能够降低药物毒副作用，而且可以取得协同治疗的效果。葛根素可以显著抑制β淀粉样蛋白的沉积，其用于老年痴呆症预防或治疗疗效确切，副作用小，因此具有广阔的医学应用前景。
【专利说明】葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于葛根素【技术领域】，具体涉 及葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症药物中的用途。
【背景技术】
[0002]老年痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzhimer’s Disease，AD)，是一种中枢神经系统的退行性疾病，其临床表现为认知和记忆能力的不断恶化，日常生活能力进行性减退以及出现各种精神分裂症状和行为障碍。随着疾病的发展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给患者的个人家庭和社会带来沉重的负担。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为6%，而85岁人群的患病率为30%。目前我国超过60岁的老人约有1.29亿，占总人口的10.15%。因而，重视老年痴呆症的预防和治疗具有十分重要的社会意义和临床意义。
[0003]老年痴呆症的发病机制目前仍不明确，关于老年痴呆症发病机制的主流学说是β淀粉样蛋白级联假说。该假说认为β淀粉样蛋白样前体(APP)异常降解生成过量的Αβ蛋白，并在脑内沉积形成老年斑的核心，其可激活小胶质细胞，引起炎症反应，损伤线粒体引起能量代谢障碍，生成过多氧自由，导致机体的氧化应激损害，激活细胞凋亡途径。另一方面，Αβ还能激活蛋白激酶，促使tau蛋白异常磷酸化，损伤胆碱能神经元，引起中枢胆碱能系统的病变。这些病理变化又促进Aβ的生成和异常堆积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元的减少和递质释放异常。
[0004]目前治疗AD的药物主要包括以下几个方面:①乙酰胆碱酯酶抑制剂，针对AD患者脑内胆碱能神经元大量丢失，乙酰胆碱递质严重缺乏，运用乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加脑内乙酰胆碱的含量，促进神经元的恢复。这一类的药物现在主要有他克林、多奈哌齐、利斯的明等②抗炎药物，由于在老年斑淀粉样变核心的周围存在着反应性的胶质细胞，有人因此提出AD的慢性炎症学说，并利用合适的抗炎药物来达到预防和治疗的目的。这一类的药物有阿司匹林等。③兴奋性谷氨酸受体拮抗剂，保护细胞免受兴奋性递质细胞毒性作用的攻击。这一类的药物有美金刚等。④神经生成因子，它能特异性的作用于神经元，刺激神经元的可塑性，促进神经元的生长、存活，维护细胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代疗法，脑细胞代谢激活剂，钙离子拮抗剂的运用等。虽然上述药物在临床应用上已经显示一定的疗效，但长期使用过程中存在着严重的不可避免的副作用。如他克林具有严重的肝脏毒性，需要定期监测肝功能，故他克林现在已极少用于病人。
[0005]当化学合成药物的毒副作用严重困扰着医学界时，人们开始更多的关注天然药物，近年来，天然药物应用于AD的防治已积累了大量的宝贵经验，运用天然药物治疗AD主要有一下两点优势:(1)作用于多靶点并能对人体机能经行整体性的调节；(2)副作用小。因此，对于AD的治疗，天然药物的开发和运用具有更大的优势和更广阔的前景。[0006]葛根素是豆科属植物葛根中的有效成分。其化学名为S-C-β -D-葡萄糖基-7，4_ 二羟基 _ 异黄酮(8- C- β - D- Glucopyranosyl-7, 4 - hydroxy-1soflavone)呈白色针状结晶，能溶于水，但溶解度小，其水溶液为无色或微黄色。具有提高免疫，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，具有抗血小板聚集等作用。[0007]自1993年葛根素被卫生部批准用于临床豊由于其具有很强的抗心脑血管缺血缺氧活性，能扩张冠状动脉及脑血管、降低心肌耗氧、改善心肌收缩功能、改善微循环以及改善学习记忆等作用。该药临床主要用于缓解心绞痛、治疗心梗、高粘血症、心律失常和脑血管病等症。目前全国该药年销售量达约5亿人民币已经成为重要心血管治疗药物之一。葛根中的总黄酮能增加脑及冠状动脉的血流量。葛根素对动物和人体的脑循环以及外周循环有明显的促进作用。葛根总黄酮在改善高血压及冠心病患者的脑血管张力、弹性和博动性供因等方面均有温和的促进作用。葛根素不仅改善人体的正常脑微循环，而且对微循环障碍也有明显的改善作用，主要表现为局部微血管血流和运动的幅度增加。葛根素对突发性耳聋患者的甲皱微循环也有改善作用，能加快微血管血流速度，清除血管袢淤血，提高患者的听力。葛根素对缺氧心肌具有保护作用，葛根素能明显降低缺血心肌的耗氧量，保护心脏免受缺血再港灌注所致的超微结构损伤。
[0008]专利申请200610046076.3公开了一种葛根总黄酮组合物及其用于制备防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及其由脑缺血引起的其他疾病中的应用，该药物组合物种含有葛根总黄酮与苦碟子总黄酮及皂苷的组合物，或葛根总黄酮组合物及沙棘总黄酮的组合物，其药物组合物中含有多种不明成分，不符合现代医药的用药原则，且在使用过程中极易产生剧烈的不良反应。且其也没有对防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及其由脑缺血引起的其他疾病中的应用进行药效试验，并不清楚该葛根总黄酮组合物是否具有其所述的应用，且其所述的效果，是葛根总黄酮组合物中各组分共同作用的效果，并非是葛根总黄酮作为唯一活性成分带来的效果。

【发明内容】

[0009]本发明的目的在于提供葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途。该葛根素或含有葛根素的药物组合物用于老年痴呆症的治疗或预防时疗效确切，药物毒副作用小，具有广泛的医学应用前景。
[0010]本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的:葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途。
[0011]葛根素可以作为药物用于预防或治疗老年痴呆症。本申请发明人经过探索性试验发现，葛根素具有显著地抑制β淀粉样蛋白沉积的作用，Αβ的聚集与老年斑的形成以及老年痴呆症的发生和进展之间具有十分密切的关系，因此可以预见本发明中葛根素用于老年痴呆症的预防或治疗会改善患者的病情或延缓疾病的发生起到积极的作用。本发明具体实施例中的药效实施例11和药效实施例12证实葛根素高剂量组和葛根素低剂量组对Αβ 25_35所致大鼠老年痴呆模型和D-半乳糖所致小鼠老年痴呆模型具有很好的治疗或预防作用。
[0012]为了更好的发挥葛根素预防或治疗老年痴呆症的作用，本发明 申请人:进一步研究了一些含有葛根素的药物组合物，本发明所述的葛根素对老年痴呆症的治疗作用主要是由于其对A β的聚集的抑制作用，其与其他采用不同治疗机制的老年痴呆症药物联用可以取得意想不到的治疗或预防效果。本发明具体实施例中的实验证明，药物联用不仅可以增强药物的治疗效果，而且可以降低药物不良反应以及机体对药物的耐药性。[0013]基于此，本发明提供一种含有葛根素的预防或治疗老年痴呆症的药物组合物，该含有葛根素的药物组合物中含有葛根素、雷公藤甲素和/或冰片。
[0014]其中雷公藤甲素(Triptolide，TPL)是雷公藤的主要活性成分之一。雷公藤甲素是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根，研究表明它具有抗氧化，抗类风湿，抗老年性痴呆症、抗癌等功效。 申请人:发现，当雷公藤甲素和葛根素联合用于老年痴呆症的治疗时，两种药物可以体现显著的协同作用(参见本发明实施例11和实施例12)，不但可以延缓老年痴呆症的发生进程，更体现出显著的治疗效果，增强患者的记忆恢复能力。
[0015]其中冰片具有“引经上脑”的效果，其可以进一步提高本发明药物组合物中药物活性成分透过血脑屏障的速度和含量，起到降低药物起效时间和增强药物治疗效果的作用。
[0016]优选地，含有葛根素雷公藤甲素和/或冰片的药物组合物中葛根素和雷公藤甲素的质量比为1: 0.1~1，最好为1: 0.5。
[0017]优选地，含有葛根素、雷公藤甲素和/或冰片的药物组合物中葛根素与冰片的质量比为1: 0.1~0.5。
[0018]作为本发明的一种改进:本发明所述含有葛根素的药物组合物中还含有加兰他敏。加兰他敏最先由保加利亚的Sopharma制药公司研究和生产,最开始是从snowdrops的球茎中分离提取，目前在全球多个国家上市，商品名为:Nivalin。其抗胆碱酯酶作用较弱，易透过血脑屏障，故中枢作用较强，可用于重症肌无力的治疗。现有技术证实其可以用于AD(老年痴呆症)的治疗，是AD治疗目前临床上的首选药。在上述药物组合物基础上加用加兰他敏不但可以增强药物组合物的治疗效果，体现出显著的协同作用，更能降低老年痴呆症并发症的发生概率和改善老年痴呆症患者的运动机能。
[0019]优选地，本发明所述含有葛根素的药物组合物中葛根素与加兰他敏的质量比为I: 0.1~10，较佳为1:1~5，更优选为1: 2。
[0020]由于现代动物福利的提高和饮食的复杂性，动物患病病机率也明显增加。本发明所述的用途治疗对象可以为人或者动物，所述动物优选为哺乳动物。本发明所述葛根素的药物用途或含有葛根素的药物组合物中，葛根素可以单独给药也可以联合其他老年痴呆症药物给药，其用于预防或治疗老年痴呆症时可以根据病情和药物性质选择合适的给药途径，优选为口服给药，人用给药量为0.lmg/kg.cT5mg/kg.d,优选为0.5mg/kg.0-3.5mg/kg-d，其他动物的给药剂量可以按照人与动物体表面积换算而得到，这对于本领域技术人员是已知的。本发明用于治疗或预防老年痴呆症的给药剂型可以为本发明上述所述的药物制剂，如片剂、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂等。
[0021]以上所述的药物用途中，本发明 申请人:通过具体实施例中的试验优选将其制备成了比较稳定的口服制剂，如片剂、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂等。其中片剂含有两种以上如下辅料:淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述胶囊剂含有两种以上如下辅料:可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶；所述混悬剂含有两种以上如下辅料:硫酸锌、樟脑醑、羧甲基纤维素钠、甘油、卡波姆；所述缓释片或缓释胶囊中含有两种以上如下辅料:微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、预凝胶淀粉。上述含有葛根素的药物制剂中，每一制剂单位含有葛根素的有效量为0.1mg~200mg。
[0022]与现有技术相比，本发明具有以下突出的优势:
(1)本发明葛根素可以显著地抑制β淀粉样蛋白沉积，其用于老年痴呆症的预防或治疗时疗效确切，剂量明确，单独用于老年痴呆症的治疗或预防时，可以显著延缓老年痴呆症的发病进程，大大改善患者的认知能力和生活质量；
(2)本发明葛根素为天然植物中提取的活性成分，其用于老年痴呆症的治疗或预防时副作用低，患者的用药依从性高，其与其它治疗老年痴呆症的化学药物联用可以显著降低化学药物的用量，从而降低化学药物的毒副作用。
[0023](3)本发明葛根素与其它作用机制并对老年痴呆症起到治疗作用的药物联用时，其药物作用机制互补，其与雷公藤甲素联用可以起到对老年痴呆症预防或治疗的协同作用，在上述联用基础上加用加兰他敏可以改善老年痴呆症患者的运动机能和治疗效果，加用冰片可以显著改善药物的起效速度和治疗效果。
【具体实施方式】
[0024]以下实施例中采用的各原料，如无特殊说明，均为市售产品。
[0025]实施例1葛根素片剂制备
【权利要求】
1.葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述含有葛根素的药物组合物中含有葛根素、雷公藤甲素和/或冰片。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于:所述葛根素和雷公藤甲素的质量比为I: 0.1 ~I。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于:所述葛根素与冰片的质量比为I: 0.1 ~0.5。
5.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于:所述含有葛根素的药物组合物中还含有加兰他敏。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于:所述葛根素与加兰他敏的质量比为I: 0.1 ~10。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述药物组合物中还含有加兰他敏。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于:所述葛根素与加兰他敏的质量比为I: 0.1 ~10。
9.根据权利要求1、2、5或7所述的用途，其特征在于:所述药物的人用给药量为0.lmg/kg.cT5mg/kg.cL
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述药物为口服制剂，每一制剂单位中葛根素的含量为0.1mg~200mg ;其中所述口服制剂为片剂、缓释片剂、胶囊剂、缓释胶囊剂或混悬剂。
【文档编号】A61P25/28GK103520147SQ201310311005
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年7月23日 优先权日:2013年7月23日
【发明者】蔡松, 赵宏伟, 王 琦, 马忠华, 顾怀宇, 郭晓蕾 申请人:无限极（中国）有限公司