新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的用途
【专利摘要】本发明公开一种新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的用途。其中，新癀片的中药成分主要包括肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、肖梵天花、珍珠层粉、水牛角浓缩粉、红曲。通过药理实验发现，新癀片中的中药成分对吲哚美辛具有减毒作用，本发明利用该作用机理，将新癀片用于新药的研制当中，具有广泛的应用前景。
【专利说明】新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的用途。
【背景技术】
[0002] 新癀片的主要成分为肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、肖梵天花、珍珠层粉、水 牛角浓缩粉、红曲等，主要功效为清热解毒，活血化瘀，消肿止痛。用于热毒瘀血所致的咽喉 肿痛，牙痛，痹痛，胁痛，黄疸，无名肿毒等症。
[0003] 吲哚美辛作为一种西药，为非留体抗炎药，具有抗炎、解热和镇痛作用，本药有抑 制环氧酶的作用致使前列腺素的合成减少以达到抗炎、镇痛、解热作用。
[0004] 吲哚美辛不良反应较布洛芬、萘普生、双氯芬酸为多，占服用者的1/3,主要包括以 下不良反应：
[0005] L胃肠出现消化不良及各种胃肠道症状者约12. 5% -44%。有消化道溃疡（胃、 十二指肠、空肠），合并出血者为2% -5%。这种消化性溃疡的特点是无临床症状；
[0006] 2.中枢神经约10%-25%出现晨起前额痛、头晕、忧虑、失眠等，少数有幻觉和精 神症状；
[0007] 3.肾由于本药影向肾功能，尤其是老年人会出现一过性肾功能不全、高钾血症 等；
[0008] 4.造血系统粒细胞缺乏症见于0. 6/100万服用者，再生障碍见于10. 1/100万服用 者；
[0009] 5.其他不良反应有肝损害、心绞痛、哮喘发作、髋关节病变、周围神经病变、皮疹 等，虽然并不多见。
[0010] 以往，新癀片主要用于清热解毒，活血化瘀，消肿止痛，未曾见到对新癀片减毒机 理研究及应用的报道。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的 用途。
[0012] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0013] 新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的用途，其中，新癀片的中药成 分主要包括肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、肖梵天花、珍珠层粉、水牛角浓缩粉、红曲。
[0014] 有益效果：
[0015] 通过药理实验发现，新癀片中的中药成分对吲哚美辛具有减毒作用，本发明利用 该作用机理，将新癀片用于新药的研制当中，具有广泛的应用前景。
【具体实施方式】
[0016] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面通过新癀片的药理实 验结果来进一步说明新癀片中的中药成分在制药中的应用。
[0017] 1试验目的
[0018] 研究研究新癀片中药成分对吲哚美辛产生的毒性反应的减毒作用及其机制。
[0019] 供试品与对照药物
[0020] 2. 1受试药物
[0021] 药物名称：新癀片，中药成分主要包括肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、肖梵天 花、珍珠层粉、水牛角浓缩粉、红曲，其中，各中药成分用法与用量分别为：
[0022] 三七：【用法与用量】3?9g ;研粉吞服，一次1?3g。外用适量。
[0023] 肿节风：【用法与用量】9?30g。
[0024] 水牛角浓缩粉：【用法与用量】15?30g，宜先煎3小时以上。
[0025] 猪胆汁膏：【用法与用量】0. 3?0. 6g，冲服或人丸散。外用适量，研末或水调涂敷 患处。
[0026] 人工牛黄：【用法与用量】一次0. 15?0. 35g，多作配方用。外用适量敷患处。
[0027] 珍珠层粉：【用法与用量】一次1?2g。
[0028] 红曲：【用法与用量】6?15g。
[0029] 肖梵天花：【用法与用量】5?60g。
[0030] 性质：淡栋灰色药片
[0031] 批号：090505
[0032] 含量：消炎痛（2. 111% ) +中药部分（85.842% ) +辅料
[0033] 保存条件：密封
[0034] 生产单位：厦门中药厂有限公司
[0035] 2. 2叼丨哚美辛
[0036] 性状：白色粉末
[0037] 批号：081201
[0038] 含量：99.0%
[0039] 保存条件：遮光、密封
[0040] 提供单位：厦门中药厂有限公司
[0041] 2. 3阴性对照药
[0042] 名称：0· 5%梭甲基纤维素钠（CMC-Na)
[0043] 性状：白色或微黄色纤维状粉末
[0044] 批号：F20051103
[0045] 保存条件：常温密闭
[0046] 提供单位：国药集团化学试剂有限公司
[0047] 3.实验动物
[0048] 品系：SD大鼠
[0049] 等级：SPF 级
[0050] 体重：180-200g
[0051] 性别：雌雄各半
[0052] 供应单位：北京维通利华实验动物技术有限公司
[0053] 生产单位许可证编号：SCXK(京）2007-0001
[0054] 4动物设施和动物饲养
[0055] 4. 1动物设施
[0056] 设施名称：天津药物研究院实验动物屏障系统
[0057] 设施地点：天津市南开区鞍山西道308号（300193)
[0058] 许可证编号：津实动设施准第012号
[0059] 实验动物使用许可证号：SYXK (津）2006-0002
[0060] 设施环境：温度维持在20?25°C，相对湿度维持在40?70%，通风次数为10-15 次/小时全新风，光照为12小时明、12小时暗。
[0061] 4. 2动物饲养
[0062] 4. 2. 1动物饲料
[0063] 名称：大鼠全价营养块料
[0064] 供应商：天津市华容实验动物科技有限公司生产
[0065] 4. 2. 2 饮用水
[0066] 自来水
[0067] 4. 2. 3饲养管理
[0068] 动物的日常饲养管理由动物保障部负责。每日为动物提供足够的块料和新鲜的饮 用水。饮水瓶每周灭菌处理一次。
[0069] 5.主要试剂
[0070] 5. 1C0X-1、C0X2、PEG2ELISA 测定试剂盒
[0071] 生产厂家：ADLITTERAM DIAGN0STICLAB0RAT0RIES
[0072] 5· 2N0、GSH测定试剂盒
[0073] 生产厂家：南京建成生物工程研究所
[0074] 5. 3基因芯片
[0075] 芯片类型：Affymetri X Rat-2· Omi croarray
[0076] 分析软件：dChip (Dec. 2009version)
[0077] 5. 4TRIzol Reagent, Invitrogen Life Technologies
[0078] 5. 5Water，Molecular Biology Grade，Cambrex，批号：0000077674
[0079] 5. 6Bovine SerumAlbumin(BSA) solution(50mg/mL)
[0080] 5. 7Herring Sperm DNA，Promega Corporation，批号：27354408
[0081] 5· 85M NaCl，Ambion，1004010 ;EDTA Di sodium Sal t，0· 5MsoIut ion， Sigma-Aldrich，批号：0808006
[0082] 5. 9DMS0, Sigma-Aldrich，批号：108K0185,配制 cocktail
[0083] 5. IOR-Phycoerythrin Streptavidi n，Molecular Probes，批号：673582
[0084] 5. IIGoatIgG，Reagent Grade，Sigma-Aldrich，批号：047K7435
[0085] 5. 12Ant i-streptavi din ant ibody (goat) , biotinylated, Vector Laboratories，批号：V0430
[0086] 5. 13M0PS，FreeAcid，MB Grade，Calbiochem，批号：D00070894
[0087] 5. HBleach (5. 25 % Sodium Hypochlorite)，500ml，Sigma-Aldrich，批号： 050K0237
[0088] 5. 15Agarose，BBI，批号：GS1024B1008C.
[0089] 6主要仪器
[0090] 6. 1BI0-RAD 酶标仪，美国 BIO-RAD 公司
[0091] 6. 2DK型电热恒温水浴锅，上海精宏实验设备有限公司
[0092] 6. 3QZX-C空气浴振荡器，哈尔滨市东明医疗仪器厂
[0093] 6. 4实验平台：本实验所采用的是Affymetrix GeneChip3000TG System,具体包 括：
[0094] Scanner 3000 7G4C withAutoloader 芯片扫描仪
[0095] Scanner 3〇00 Workstation 扫描工作站
[0096] Fluidics Station 450 芯片洗漆工作站
[0097] Hybridizati on 0vcn640 芯片杂交炉
[0098] 6. 5Heatblock(CHB-202&HB_202)，杭州博日
[0099] 6. 6Gel Electrophoresis Unit，北京六一仪器厂
[0100] 6. 7GeneAmpPCR System9700 金版，Applied Biosystems
[0101] 6. 8Centrifuge(5415D), Eppendorf
[0102] 6· 9 磁力架，Invitrogen
[0103] 实验方法与结果
[0104] 7. 1新癀片、吲哚美辛大鼠灌胃给药1个月毒性试验及新癀片中药成分对其减毒 作用
[0105] 选用SD大鼠并进行分组，设正常对照组、新癀片低、中、高剂量组，以及吲哚美辛 低、中、高剂量组（相当于上述剂量新癀片中所含吲哚美辛剂量），分别灌胃给予45mg/kg、 90mg/kg、180mg/kg剂量的新癀片及0· 95mg/kg、l. 9mg/kg、3. 8mg/kg剂量的卩引哚美辛（与 新癀片各组所含吲哚美辛剂量相当），正常对照组灌胃等体积的纯净水。每日1次，每周给 药6次，连续给予1个月。实验期间每日观察动物状态，记录动物死亡数；给药1个月结束 检测血液学、血液生化、脏器系数等指标并进行组织病理学检查。
[0106] 试验结果显示（见表1-1)，吲哚美辛高剂量组、新癀片高剂量组分别于给药第4天 和给药第5天出现动物濒死及死亡，给药1个月结束时，雄性大鼠吲哚美辛高剂量组死亡14 只，新癀片高剂量组死亡6只（p<0. 05);雌性大鼠吲哚美辛高剂量组死亡16只，新癀片 高剂量组死亡5只（p < 0. 01)。濒死动物死亡前出现黑便、消瘦、弓背、皮毛不顺、鼻部有红 色分泌物、皮肤苍白等异常现象，剖检发现腹水、肠穿孔等现象，解剖检查，可见腹腔脏器重 度粘连呈团块状，肠穿孔是造成其死亡的原因。新癀片高剂量组死亡动物数明显少于同剂 量吲哚美辛组，证明新癀片中药部分能显著抑制吲哚美辛引起的大鼠肠穿孔，减少死亡动 物数。
[0107] 吲哚美辛高剂量给药1个月即可引起存活动物血液学WBC升高，RBC、HB、HCT显 著降低，MCV、MCH、Ret、PLT显著升高；引起血液生化AST、BUN、Crea、CK、K+显著升高，TP、 ALB、TBIL显著降低等改变；对大鼠肝、肾、脾系数有一定的影响，而新癀片高剂量则未见上 述相同指标改变。表明新癀片中药部分可改善吲哚美辛引起的血液学及血液生化的改变， 对肝肾等器官有一定保护作用。（见表1-2,1-3,1-4,1-5,1-6)
[0108] 组织病理学检查发现濒死动物主要病理改变是空、回肠部分黏膜的坏死、脱落、出 血、穿孔，进而引起腹腔的炎症变化及失血后的代偿性变化（如脾髓外造血、肠被膜增厚）。 给药1个月活杀动物，吲哚美辛高剂量即有2只动物见部分小肠黏膜坏死，并与周围肠管粘 连。结果同样证明新癀片中药成分对动物病理改变有明显保护和延缓作用。
[0109] 其他各组各项检测指标无明显变化。
[0110] 上述结果显示，高剂量的吲哚美辛主要毒副作用为对胃肠系统损伤，因肠穿孔造 成动物死亡；胃肠损伤亦造成失血，进而引发血液系统指标的改变；同时其对肝肾脏器系 数及其相关的生化指标亦有明显影响，表现为肝肾毒性，而新癀片中药成分对其上述毒副 作用有明显的抑制和改善。
【权利要求】
1.新癀片中药成分对吲哚美辛在肝肾胃肠减毒方面的用途。
【文档编号】A61P1/04GK104337852SQ201310340045
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月3日 优先权日:2013年8月3日
【发明者】南淑华, 刘静, 墙世发, 申秀萍, 郑珊珊, 杨惠婉, 王杰, 包侠萍, 关斌, 胡金芳, 王春凤, 赖志成, 阳丽华, 肖顺彪 申请人:厦门中药厂有限公司