作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶的制作方法
【专利摘要】本申请公开了式（I）的化合物及其药物可接受盐和溶剂合物。这类化合物是MEK抑制剂并可用于治疗增生性疾病，例如癌症。本申请还公开了含有这类化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物和组合物治疗癌症的方法。
【专利说明】作为用于治疗增生性疾病的MEK抑制剂的吖丁啶
[0001]本案是申请号为200680044947.6，申请日为2006_10_5，题目为“作为用于治疗增生性疾病的MEK抑制剂的吖丁啶”的申请的分案。【技术领域】
[0002]本发明涉及可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病，例如癌症的某些MEK抑制剂。本发明还涉及使用这类化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的过度增生性疾病的方法，以及含有这类化合物的药物组合物。
[0003]对相关申请的交叉引用
[0004]本申请依据35U.S.C.119(e)要求2005年10月7日提交的共同待审的临时申请第60/724，578号和2006年5月23日提交的第60/802，840号的优先权，其公开内容全部引入本文以供参考。
【背景技术】
[0005]用于治疗癌症的药剂的特异性的改进相当受关注，因为如果可以降低与这些药剂的施用相关的副作用就可以实现治疗益处。传统上，癌症治疗中的显著改进与通过新机制发挥作用的治疗剂的识别相关。
[0006]蛋白质激酶是催化蛋白质，特别是蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化的酶。这种看似简单的活性的影响是惊人的；细胞分化和增生，即细胞生命的几乎所有方面无论如何都要依赖于蛋白质激酶活性。此外，异常蛋白质激酶活性与疾病宿主相关，从相对不危害生命的疾病，例如牛皮癣，到极其致命的疾病，例如成胶质细胞瘤(脑癌)。
[0007]蛋白质激酶可以分成受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶具有细胞外、透膜和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶完全是细胞内的。它们由大量具有多样生物活性的透膜受体构成。实际上，已经识别出受体型酪氨酸激酶的大约20种不同的亚科。一种被称作HER亚科的酪氨酸激酶亚科由EGFR (HER1)、HER2、HER3和HER4构成。迄今识别出的这种受体亚科的配体包括上皮生长因子、TGF-α、双调蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β细胞素(betacellulin)和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚科是胰岛素亚科，包括INS-R、IGF-1R 和 IR-R。PDGF 亚科包括 PDGF-α 和 β 受体、CSFIR、c_kit 和 FLK-1I。此外，还有FLK科，其由激酶插入区域受体(KDR)、胎肝激酶-1 (FLK-1)、胎肝激酶-4 (FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1 (f lt-Ι)构成。TOGF和FLK科由于这两类的相似性通常放在一起考虑。对于受体型酪氨酸激酶的详细论述，参见Plowman等人，DN&P7(6):334-339, 1994，其经此引入本文以供参考。
[0008]非受体型酪氨酸激酶也包括许多亚科，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和IJMK。这些亚科各自进一步细分成各种受体。例如，Src亚科是最大的亚科之一并包括Src、Yes、Fyn、Lyn> Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚科的酶与瘤形成有关。对于非受体型酪氨酸激酶的更详细论述，参见Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)，其经此引入本文以供参考。[0009]由于蛋白质激酶及其配体在各种细胞活动中起到关键作用，蛋白质激酶的酶活性的失调可导致细胞性质的改变，例如与癌有关的不受控的细胞生长。除了肿瘤适应症外，改变的激酶信号还涉及许多其它病理疾病。这些包括但不限于:免疫失调症、心血管疾病、炎症和退行性疾病。因此，受体和非受体蛋白质激酶对于小分子药物的发现是有吸引力的目标。
[0010]激酶调节的治疗应用的一个特别有吸引力的目标涉及肿瘤适应症。例如，FDA批准的用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠基质癌(gastrointestinal stroma cancer)的 Gleevec? (甲横酸伊马替尼，Novartis Pharmaceutical Corporation of EastHanover, NJ制造)已经成功表现出用于癌症治疗的蛋白质激酶活性调节。Gleevec是选择性的Abl激酶抑制剂。
[0011]细胞增殖和血管生成-瘤生长和存活所需的两种关键的细胞过程(Matter
A.Drug Disc Technol20016, 1005-1024)——的调节(特别是抑制)，是小分子药物开发的有吸引力的目标。抗血管生成治疗法代表实体瘤和与失调的血管化有关的其它疾病，包括缺血性冠状动脉病、糖尿病视网膜病、牛皮癣和风湿性关节炎的潜在的重要治疗途径。此外，细胞抗增殖剂对于减缓或停止肿瘤生长是理想的。
[0012]在抗血管生成和抗增殖活性方面，小分子调节法的一个特别有吸引力的目标是MEK0 MEKl (MPK/ERK Sinase)的抑制是控制依赖于异常ERK/MAPK路径信号传输的肿瘤生长的有前景的策略(Solit等人，2006;ffellbrock等人，2004)。MEK-ERK信号转导级联(cascade)是响应生长因子、细胞因子和激素而调节细胞生长、增殖、分化和凋亡的保守路径。这种路径在通常在人类肿瘤中上调或变异的Ras的下游发挥作用。已经证实，MEK是Ras功能的关键效应物。在所有肿瘤的30%中，ERK/MAPK路径上调，并且已经分别在所有癌症的22%和18%中识别出K-Ras和B-Raf的致癌活化变异(Allen等人，2003;BamfordS，2004;Davies 等人，2002;Malumbres 和 Barbacid, 2003)。大部分的人类癌症，包括 66%(B-Raf)的恶性黑素瘤、60% (K-Ras)和4% (B-Raf)的胰腺癌、50%的结直肠癌(结肠，特别地，K-Ras:30%，B-Raf: 15%),20% (K-Ras)的肺癌、27% (B-Raf )乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌、和10-20% (B-Raf)的子宫内膜卵巢癌，涉及激活Ras和Raf变异。已经表明，ERK路径的抑制，特别是MEK激酶活性的抑制，主要由于细胞-细胞接触和活动性的降低以及血管内皮生长因子(VEGF)表达的下调而产生抗转移和抗血管生成作用。此外，如在细胞培养和在体内人肿瘤异种移植物的原发性和转移性生长中所见，显性负MEK或ERK的表达降低了突变Ras的转化能力。因此，MEK-ERK信号转导路径是到达干预疗法的靶的适当路径。
[0013]因此，特异性抑制、调节和/或调整激酶，特别是MEK的信号转导的小分子化合物的识别，是治疗或预防与癌症相关的病状的理想方式，并且是本发明的目的。
【发明内容】
[0014]下列内容仅概述了本发明的某些方面而不是限制性的。下面更充分描述这些方面和其它方面和实施方式。本说明书中引用的所有参考文献均完整引入本文以供参考。在本说明书的明确公开与为参考而引入的参考文献之间存在差异的情况下，应该以本说明书中的明确公开为准。
[0015]本发明提供了 抑制、调节和/或调整激酶，特别是MEK的信号转导的化合物。本发明的化合物是可用于治疗人类的过度增生性疾病(例如癌症)的某些吖丁啶-1-基(2-(2-氟苯基氨基)环)甲酮衍生物。本发明还提供了制造该化合物的方法、使用这类化合物治疗人类的过度增生性疾病的方法和含有这类化合物的药物组合物。
[0016]在一方面，本发明提供式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物:
[0017]
【权利要求】
1.式I的化合物:
2. 如权利要求1所述的化合物，其选自B组和C组，其中 B鉬 A是噻吩-3，4-二基、苯并[d]异噁唑-5，6-二基、IH-吲唑-5,6-二基(任选在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5，6-二基、IH-苯并[d]咪唑-5，6-二基(任选在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、IH-苯并[d] [1,2, 3]三唑-5，6-二基(任选在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[l，2-a]吡啶_6，7-二基、口曾琳_6，7- 二基、喧琳-6, 7- 二基、吡淀-3，4- 二基、1-环氧-吡淀_3，4- 二基、[I, 2, 4] 二唑并[4，3-a]吡啶-6，7- 二基、或2，3- 二氢咪唑并[1，2_a]吡啶-6，7- 二基；其中A不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自R1C1、R12、R14、R16和R19的基团取代，其中R1C1、R12、R14和R16独立地为氢、烷基、卤素或氨基；且R19是氢或烷基； X是卤素； R\R2>R5 和 R6 是氢； R3是氢或羟基； R4是_NR8R8’、杂环烷基、杂芳基或烷基；其中所述烷基任选被_NR8R8’取代，且其中所述杂芳基任选被烷基取代； R7是卤素； R8是氢!或烷基；且 R8’是氢、烷基或环烷基；其中所述环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代； C组 A是
I
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3是卤素、硝基、-NR8R8,、-OR8、-NHS(O) 2R8、-CN、-S (O) mR8,-S (O) 2NR8R8’、-C (0) R8、-C (0) OR8、-C (0) NR8R8^-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0) NR8’ R8’’、-NR8C (0)OR8’、-NR8C_8’、-CH2N(R2s) (NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH) (NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH) (N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (CN))、-CH2NR25C (=NH) (R25)、-CH2NR25C (NR25aR25b) =CH (NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S (O) 2R9、-CN、-S (0) mR\ -C (0) R8、-C (0) OR8、-C (0) NR8R8’、-NR8C (0) NR8’ R8’’、-NR8C (0) OR8’和-NR8C (0)R8’的基团取代；且R4如权利要求1中所定义；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C (=NOH)； R25和R25b独立地为氢、烷基、烯`基、任选被取代的环烷基或任选被取代的芳基；且 R25a是氢、烷基或烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4独立地为卤素、硝基、-NR8R8,,-OR8、-NHS(O)2R8' -CN、-S(O)111R8' -S (0) 2NR8R8’、-C(O) R8, -C(O) OR8、_C(0)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C (0) NR8’R8’’、-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0)R8，、-CH2N(R25) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (NO2))、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (CN))、-CH2NR25C (=NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、二个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8,、-NR8S(O)2R9' -CN、-S (O)mR9, -C(O)R8, -C(O) OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(0)NR8’R8’’、-NR8C(0) OR8,和-NR8C(0)R8’的基团取代；或妒和 R4 和与它们连接的碳一起形成C(O)或C (=NOH)； R25和R25b独立地为氢、烷基、烯基、任选被取代的环烷基或任选被取代的芳基；且 R25a是氢、烷基或烯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R7为卤素。
6.如权利要求1所述的化合物，其中X是卤素。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R5和R6为氢。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷氧基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、-NR8R8,、-C(0)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C (O) R8’、-CH2N(R2s) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH)(N (R25a) (NO2))、-CH2NR25C (=NH) (N (R25a) (CN))、-CH2NR25C (=NH) (R25)、-CH2NR25C (NR25aR25b)=CH(NO2)、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基不被取代或任选被一个、两个或三个-OR8、卤素、硝基、_S(0)mR9、任选被取代的杂环烷基、-NR8R8’、-NR8C(O)R8’、-NR8S(O)2R9, -NR8C(O)OR8’、芳基取代；其中所述环烷基不被取代或任选被一个或两个-NR8R8’取代；其中所述杂环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自烷基和-C (O)OR8的基团取代；且其中所述杂芳基任选被_NR8R8’取代； R25和R25b独立地为氢、烷基、烯基、任选被取代的环烷基或任选被取代的芳基；且 R25a是氢、烷基或烯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中
R1 是卤素、硝基、-NR8R8,、-OR8、-NHS (O) 2R8、-CN、-S (O) mR8, -S (0) 2NR8R8’、-C (0) R8、-C (0)OR8、-C(0)NR8R8’、-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0) NR8’R8’’、-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0)R8’、-CH2N(R2s)(NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (NO2)),-CH2NR25C (=NH) (N(R25a)(CN))、-CH2NR25C (=NH) (R25)、或-CH2NR25C (NR25aR25b) =CH (NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8,、-NR8S(O)2R9' -CN、-S (O)mR9, -C(O)R8, -C(O) OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C (0) NR8’ R8’ ’、-NR8C (0) OR8’ 和-NR8C (0) R8’ 的基团取代； R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中所述烷基任选被-NR8R8’取代，且其中所述杂芳基任选被烷基取代； R25和R25b独立地为氢、烷基、烯基`、任选被取代的环烷基或任选被取代的芳基；且 R25a是氢、烷基或烯基。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自B组，其中A是噻吩-3，4-二基、苯并[d]异噁唑-5，6- 二基、IH-吲唑-5，6- 二基(任选在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5，6- 二基、IH-苯并[d]咪唑-5，6- 二基(任选在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、IH-苯并[d] [I, 2，3]三唑-5，6- 二基(任选在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[1，2-a]吡啶-6，7- 二基、噌啉-6，7- 二基、喹啉_6，7- 二基、吡淀_3，4- 二基、1-环氧-吡淀_3，4- 二基、[I, 2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡淀-6，7- 二基、或2，3- 二氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6，7- 二基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中A是噻吩-3，4-二基；RW和R12是氢；X和R7是卤素；且R1、R2、R5和R6是氢。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或羟基；且R4是-NR8R8’、杂环烷基、杂芳基或烷基，其中所述烷基任选被-nr8r8’取代。
14.如权利要求1所述的化合物，其选自B组，其中A是苯并[d]异噁唑-5，6-二基；R10、R12和R14独立地为氢、卤素或烷基；R\R2>R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中所述烷基任选被_NR8R8’取代，且其中所述杂芳基任选被烷基取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(g)或I (h):
16.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(i)或I (j):
17.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(η)或I (ο):
18.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(P):
19.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(q):
20.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(r):
21.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(S):
22.如权利要求1所述的化合物，其具有式I(u)、I (V)、I (w)或I (χ):
23.如权利要求1所述的化合物，其选自C组且具有式I(y)或I (z):
24.如权利要求1所述的化合物，其选自D组且具有式I(aa)或I (bb):
25.如权利要求1所述的化合物，其选自:
26.—种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物或其药物可接受盐、以及药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
27.—种抑制MEK的方法，包括对患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、或其药物可接受盐、以及任选的药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
28.一种治疗疾病、功能紊乱或综合征的方法，所述方法包括对患者施用如权利要求1所述的化合物或其药物可接受盐、或包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病是增生性疾病。
30.一种治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药物可接受盐、或包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞`肺癌、乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
【文档编号】A61P35/02GK103524392SQ201310366896
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2006年10月5日 优先权日:2005年10月7日
【发明者】N.艾, N.K.阿南德, O.J.鲍尔斯, J.布塞纽斯, S.科斯坦佐, J.K.柯蒂斯, L.杜本科, A.A.乔希, A.R.肯尼迪, A.I.金, E.科尔通, J-C.L.马纳罗, C.J.皮托, K.D.赖斯, T.H.曾, S.C.德菲纳, C.M.布莱齐 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司