法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途
【专利摘要】本发明提供了一类法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅰ的结构：通式Ⅰ中：X=H，F，Cl或Br；R1代表H、OH、OAc、SH、-OP(O)(OH)2、-OPO3HNa、-OP(O)(ONa)2、-OPO3HK或-OP(O)(OK)2；R2代表H、OH、OAc或OCH3；R3代表H、OH、F、CN、OAc或OCH3；R4代表H、OH、F、CN、OAc或OCH3。本发明还提供了上述法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐的制备方法以及含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药领域，具体涉及ー类法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]全反式法尼基硫代水杨酸(简称:FTA，商品名:Salirasib)是第一个基于法尼基的Ras蛋白抑制剂，能够竞争性取代F-Ras和F-Ras突变蛋白与半乳凝素结合，抑制由Ras引发下游信号通路(包括Raf和P13K信号通路)和mT0R(肿瘤发生的刺激器，它能够依靠或者独立地打开P13K信号通路)，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。然而，FTA虽已处于II期临床研究，但由于其无法强有力地阻止及逆转恶性肿瘤发展进程，且临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他具有细胞毒作用的抗肿瘤药联合治疗。
[0003]
【权利要求】
1.一种法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐，具有下述通式I的结构:
2.如权利要求1所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式I的结构中的x,R1,R2,R3,R4选自如下组合:
X=H, R1=OH, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H，R1=OH, R2=OH, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OH, R2=OH, R3=H, R4=CN ；
或者 X=F，R1=H, R2=OH, R3=OH, R4=H ；
或者 X=H，R1=OH, R2=H, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OH, R2=OCH3, R3=F, R4=F ；
或者 X=C1，R1=H, R2=OCH3, R3=OCH3, R4=H ；
或者 X=H，R1=OPO3HNa, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H, R1=OP(O) (OH)2, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H, R1=OPO3HK, R2=OH, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OP(O) (ONa)2, R2=OH, R3=H, R4=CN ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H, R1=OAc, R2=OAc, R3=F, R4=F ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OH, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OAc, R3=H, R4=OAc ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OH, R3=H, R4=CN。
3.权利要求1或2所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下所示:
4.权利要求1或2所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下所示:
5.如权利要求4所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤c之后还包括步骤d:将化合物4与膦酰化试剂或者乙酰化试剂反应，得到化合物5 ； 合成路线如下所示:
6.如权利要求4所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤c之后还包括步骤e:将化合物4与乙酰化试剂反应，得到化合物`6 ;合成路线如下所示:
7.—种药物组合物，含有权利要求1或2所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
8.如权利要求1或2所述的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述治疗和/或预防肿瘤药物为治疗和/或预防肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，脑癌，结肠癌及胃癌肿瘤药物。
【文档编号】A61K31/7068GK103450301SQ201310407846
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】凌勇, 杨宇民, 王新杨, 王志强, 丰楠楠, 郭益冰, 王雪敏, 颜森森 申请人:南通大学