包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
【专利摘要】本发明提供包含下列式(I)抗炎症药效团的新化合物：其中X、R1和R2如本发明中所定义。还提供包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制品、用于制造所述化合物的方法和中间体、以及使用所述化合物和组合物的方法。
【专利说明】包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
[0001]本申请是申请日为2009年4月20日，发明名称为“包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法”的中国专利申请号200980123262.4的分案申请。
【背景技术】
[0002]本申请要求于2008年4月18日提出的美国临时申请号61/046，363的优先权，该申请的全部内容通过引用并入。
[0003]1.【技术领域】
[0004]本发明一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病，如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。
[0005]I1.相关技术描述
[0006]许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系统中的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS)水平的提闻相关。 [0007]炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由C0X-2产生。在发炎的组织中发现高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制减少了炎症的许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。C0X-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制C0X-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留并且导致慢性的“smoldering”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性C0X-2抑制剂的患者中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常常不适于慢性使用。较新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗某些自身免疫病如风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用，不是在所有的患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、急性胰腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物不具有显著的抗氧化特性，并且不能有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此，急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。
[0008]已经证明合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小鼠巨噬细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和0?-2被正^￥的诱导的抑制剂。见Honda等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其中之一 2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。已经证明合成的另一三萜系化合物衍生物一桦木酸一抑制细胞炎症过程，虽然这些化合物没有广泛地表征(Honda等，Bioorg Med Chem Lett.2006 ；16 (24):6306-9)。这些合成的三職系化合物分子的药理学是复杂的。已经证明来源于齐墩果酸的化合物影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径的活性(例如Dinkova-Kostova等，Proc Natl Acad Sci U S A.2005 ；102 (12):4584-9 ;Ahmad等，J.BiolChem.2006 ；281(47):35764-9 ；Ahmad 等，Cancer Res.2008 ；68(8):2920-6 ；Liby 等，NatRev Cancer.2007 ;7 (5):357-69)。虽然已经证明桦木酸衍生物具有相当的抗炎症特性，但是与OA衍生的化合物相比还表现出在药理学上具有明显差异(Liby等，Mol CancerTher2007 ;6 (7))。此外，不确定的是与其它可能的原材料相比，目前采用的三萜系化合物原材料是否具有最佳特性。鉴于已知三萜系化合物衍生物的生物学活性谱不同并且考虑到可以用具有强抗氧化和抗炎性效应的化合物治疗或预防的疾病的广泛多样性，以及在该多样疾病中所呈现的高程度的未满足的医学需求，希望合成用于治疗一种或多种指征的、可具有改善生物活性特征的具有多样结构的新化合物。
【发明内容】
[0009]本公开通过提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方法，克服现有技术的局限性。
[0010]在一些方案中，本公开提供化合物，包含:
[0011]a)具有2至8个五和/或六元环的有机化合物基本骨架，前提条件是基本骨架不是argentatin、桦木酸、羊毛留烷、齐墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三环双烯酮的基本骨架；
[0012]b)下式结构单位:
[0013]
【权利要求】
1.化合物，通过下式定义
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2均是甲基。
3.权利要求1的化合物，通过下式进一步定义:
4.权利要求1的化合物，进一步选自:
5.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-4任一项的化合物和可药用载体。
【文档编号】A61K31/357GK103588678SQ201310469894
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2009年4月20日 优先权日:2008年4月18日
【发明者】埃里克·安德森, 加里·L·波尔顿, 黛博拉·A·弗格森, 江昕, 小罗伯特·M·克拉尔, 帕特里克·M·奥布莱恩, 麦琳·维斯尼克 申请人:里亚塔医药公司