一种含有胸腺五肽的药物组合物、制剂及制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体地说，涉及一种含有胸腺五肽的药物组合物、制剂及制备方法。本发明所述的药物组合物由胸腺五肽和甘露醇组成，其中胸腺五肽与甘露醇的质量比为1∶18～25，优选1∶18～22，更优选1∶19。本发明所述的药物组合物的制剂为冻干粉针剂。该冻干粉针剂的处方中不再需要添加pH调节剂其pH值能恒定在6～8范围内，波动很小，且具有较好的稳定性，从而克服了现有技术中注射用胸腺五肽冻干粉针剂的处方需要添加pH调节剂的偏见。
【专利说明】—种含有胸腺五肽的药物组合物、制剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体地说，涉及ー种含有胸腺五肽的药物组合物、制剂及制备方法。
【背景技术】
[0002]胸腺五肽(TP-5)是人工合成的五肽(Arg-Lys-Asp-Val-Tyr),对应胸腺生成素的32至36位氨基酸序列，具有天然胸腺生成素的全部生物活性。作为细胞免疫调节药物，一方面具有诱导T细胞分化，促进T淋巴细胞亚群发育成熟并活化的功能，一方面又可增强巨噬细胞吞噬功能及增强红细胞免疫功能，提高自然杀伤细胞活性和白介素_2的产生水平与受体表达水平，增强外周血单核细胞Y-干扰素的产生，增强血清中超氧化物歧化酶活性。在临床中，胸腺五肽已经被广泛地应用到例如恶性肿瘤的治疗，慢性、病毒性肝炎的治疗，外科手术的术后恢复，年老体弱者免疫功能低下的治疗等多个领域中，效果显著。
[0003]胸腺五肽由Arg-Lys-Asp-Val-Tyr组成,其分子链中Asp的肽键稳定性较差,在水溶液或酸性溶液中易断裂，降解为相应的二肽(Val-Tyr)和三肽(g_Lys_Asp),影响产品质量，将其制备成不含水的冻干粉针剂是解决该问题的方法之一。
[0004]已经上市的胸腺五肽注射剂是冷冻干燥粉针剂，如カ尔肽(注射用胸腺五肽)，主要成份为胸腺五肽，辅料为甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，其中磷酸二氢钠和磷酸氢二钠为PH调节剂，调节pH值达到合适的稳定平衡，从而起到稳定作用。
[0005]“注射用胸腺五肽的エ艺研究”【柳莲，董淑春.注射用胸腺五肽的エ艺研究，科技天地】报道了ー种注射用胸腺五肽的处方和エ艺，其中处方为:胸腺五肽lg、甘露醇5g、磷酸钠缓冲液调PH值6.0-8.0，注射用水至100ml，制成100支。エ艺为:称取处方量的胸腺五肽、甘露醇加入到全量80%的注射用水中，充分搅拌使其溶解，注射用水定容到全量，用磷酸钠盐缓冲液调PH值在6.0-8.0，加0.1%的活性炭搅拌放置15分钟，脱碳，用0.22 ii m的微孔滤膜过滤；灌装；加塞；冷冻干燥；压盖；目检。
[0006]硕士学位论文“两种胸腺五肽制剂的实验研究”报道了ー种注射用胸腺五肽和エ艺，其中处方为:胸腺五肽1.0g、甘露醇50g、0.1mol盐酸溶液调PH6.5-7.8和注射用水至1000ml，制成 1000 瓶。
[0007]CN101411864A公开了ー种胸腺五肽干粉制剂及其制备方法。该方法，是将赋形剂溶于水中，得到溶液I，过滤溶液I，收集滤液I ;将胸腺五肽加入滤液I中，得到溶液II，过滤溶液II，收集滤液II ;然后将所述滤液II进行冷冻干燥，得到胸腺五肽干粉制剂；所述赋形剂为甘露醇、乳糖和甘氨酸中的任ー种。其中，该方法中采用磷酸盐溶液调节胸腺五肽溶液的PH值并将pH值调至7.0-7.3。
[0008]CN102138908A公开了ー种注射用胸腺五肽冻干粉针剂及其制备エ艺。该方法为:将甘露醇加入到注射用水中，搅拌使溶解，然后加入胸腺五肽，搅拌使全溶。控制药液PH值为6.8，补加注射用水至1000ml。用0.2%活性炭，吸附、脱碳过滤，滤液过滤，将所得澄明溶液分装、冷冻干燥得到注射用胸腺五肽冻干粉针剂。[0009]CN102988954A公开了ー种含有胸腺五肽的冻干药物制剂，由以下配比的组分制成:胸腺五肽0.5-2g、甘露醇100-200g、EDTA钙l_3g、维生素Cl_2g、摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml和注射用水定容至2000ml。在该冻干药物制剂中采用柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液使溶液的PH值保持在6.9-7.1，保证其稳定性。[0010]可见，现有技术中，为了使胸腺五肽溶液的pH值更加稳定，从而使胸腺五肽在溶液中更稳定，因此在注射用胸腺五肽冻干粉针剂的制备过程中，都添加了一定量的PH调节剂以保证其稳定性。所用的PH调节剂通常采用盐酸、氢氧化钠、磷酸盐或碳酸氢钠等试剂，事实证明，采用如上PH调节剂调节pH值后，胸腺五肽的稳定性并不好，且在使用中为避免药物变色仍需要低温储存。
【发明内容】
[0011]为克服上述缺陷，本发明的目的就在于提供ー种含有胸腺五肽的药物组合物及其制剂，所述的制剂为冻干粉针剂，该冻干粉针剂不需要加入任何PH调节剂就能具有较好的
稳定性。
[0012]为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案:
[0013]ー种含有胸腺五肽的药物组合物，其中，所述的药物组合物由胸腺五肽和甘露醇组成，其中胸腺五肽与甘露醇的质量比为1:18~25，优选1:18~22，更优选1:19。
[0014]现有技术的胸腺五肽药物组合物中，为保证胸腺五肽的稳定性，都含有除甘露醇以外的其它药用辅料，然而药用辅料种类的增加势必增加潜在的用药风险。本发明通过大量的试验，不断调整胸腺五肽与甘露醇的比例，惊喜地发现当胸腺五肽与甘露醇的质量比为1:18~25时胸腺五肽的溶液具有较好的稳定性，pH值在6~8范围内波动很小；而质量比为1:18~22时稳定性更佳，质量比为1:19时其稳定性达到最佳。
[0015]本发明还提供一种制剂，所述的制剂含有本发明所述的药物组合物。
[0016]本发明中，所述的制剂为冻干粉针剂。
[0017]现有技术的注射用胸腺五肽冻干粉针剂，为了使胸腺五肽溶液的pH值更加稳定，从而使胸腺五肽在溶液中更稳定，在其制备过程中，都添加了一定量的PH调节剂以保证其稳定性。本发明人经过大量的研究，通过调整胸腺五肽和甘露醇的质量比得到了ー种具有较好稳定性的药物组合物，而采用该药物组合物制备成冻干粉针剂时其处方中不再需要添加pH调节剂其pH值就能恒定在6~8范围内，波动很小，且具有较好的稳定性，从而克服了现有技术中注射用胸腺五肽冻干粉针剂的处方中需要添加PH调节剂的偏见。
[0018]本发明所述的冻干粉针剂可制备成药学上常见的规格，如以胸腺五肽计，IOmg/支或Img/支，作为ー种优选方案，本发明所述的冻干粉针剂的规格以胸腺五肽计为Img/支。
[0019]具体地说，本发明所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000支:
[0020]胸腺五肽Ig
[0021]甘露醇18~25g
[0022]注射用水加至 1000ml ；
[0023]优选由以下组分经过冷冻干燥制成1000支:
[0024]胸腺五肽Ig
[0025]甘露醇18~22g[0026]注射用水加至 1000ml ；
[0027]更优选由以下组分经过冷冻干燥制成1000支:
[0028]胸腺五肽Ig
[0029]甘露醇19g
[0030]注射用水加至 1000ml。
[0031]经加速试验和长期稳定性试验表明，较现有技术和市售样品相比，本发明所制得的胸腺五肽冻干粉针剂在不使用PH调节剂的情况下同样具有良好的稳定性。
[0032]本发明中，所述的胸腺五肽可以为市售的胸腺五肽原料药，如上海子能制药有限公司提供的胸腺五肽原料药，也可以采用现有技术的合成方法合成得到。但作为本发明的ー种最优选方案，本发明所述的胸腺五肽为胸腺五肽水合物晶体，所述胸腺五肽水合物晶体的分子式为C3tlH49N9O9 *3.5H20，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
[0033]本发明中，所述的胸腺五肽水合物晶体是采用如下方法制备得到的:
[0034]在室温条件下，将胸腺五肽溶解于蒸馏水中，过滤除去不溶物，然后向所得溶液中加入异丙醇和こ醚的混合溶液，在0~5°C静置5~6小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用こ醇洗涤，真空干燥2~4小时，得到胸腺五肽水合物晶体。
[0035]其中，所述的胸腺五肽与蒸馏水的质量比为1:2~1:4。
[0036]所述的混合溶液中异丙醇和こ醚的体积比为1: 2~1: 3.5。
[0037]所述的蒸馏水与混合溶液的体积比为1:8~1:12。
[0038]物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的ー个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量如稳定性等有着重要的影响。胸腺五肽原料具有遇热不稳定的性质。是否可以通过改变结晶条件使胸腺五肽分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成ー种不同的胸腺五肽晶体结构。为此，本发明人在对胸腺五肽进行了大量的研究后，通过改变结晶条件得到了ー种具有新晶型结构的胸腺五肽水合物晶体，经试验发现，该新晶型结构的胸腺五肽对热具有较好的稳定性，而采用该新晶型结构的胸腺五肽水合物晶体制得的胸腺五肽冻干粉针剂具有更加优良的稳定性。
[0039]本发明还进ー步提供所述制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤:
[0040]I)按所述用量称取胸腺五肽和甘露醇，加适量注射用水溶解，得到药液；
[0041]2)向步骤I)所得的药液中加入活性炭，搅拌，静置，通过微孔滤膜脱碳，得到脱碳液；
[0042]3)測定上述药液含量，加注射用水至全量，经微孔滤膜精滤，得到精滤液；
[0043]4)将所得精滤液分装、半压塞、冷冻干燥、轧盖、包装，得到所述的冻干粉针剂。
[0044]目前，制备注射用胸腺五肽冻干粉针剂时，在活性炭的吸附过程中，通常用活性炭吸附胸腺五肽和甘露醇的稀配溶液，或用活性炭吸附甘露醇的稀配溶液。本发明中，通过对活性炭吸附エ艺的考察，惊喜地发现用活性炭吸附胸腺五肽和甘露醇的浓配溶液，所得冻干粉针剂的含量明显高于用活性炭吸附胸腺五肽和甘露醇的稀配溶液所得的冻干粉针剂。
[0045]本发明中，所述的稀配溶液为用注射用水定容至全量后的溶液，所述的浓配溶液为用适量注射用水溶解后的溶液。
[0046]另外，现有技术在制备注射用胸腺五肽冻干粉针剂吋，都添加了一定量的pH调节剂以保证胸腺五肽在溶液中的稳定性。本发明通过胸腺五肽和甘露醇的质量比的调整、制备エ艺的改进，如活性炭吸附溶液的调整，意外地发现本发明的胸腺五肽冻干粉针剂在制备时不需要添加PH调节剂就能保证胸腺五肽在溶液中的稳定性。
[0047]本发明所述的制备方法中，其中，步骤4)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个时期，其中预冻期:设定冷凝器温度为-45°C，放入制品，将制品温度降至-45°C，保持6~7小时；升华期:冷凝器抽真空至真空度为13.33Pa，制品温度以0.5~1°C /h升温至-20°C;干燥期:继续在真空度13.33Pa下，将制品温度以2V /h升温至0°C，再以3°C /h升温至15で。
[0048]冷冻干燥エ艺直接影响冻干产品的成型性、机械强度和含水量等，只有选择合适的冷冻干燥エ艺才能生产出各项指标均合格的产品。本发明的冷冻干燥包括预冻、升华和干燥3个阶段。冷冻干燥过程的第一歩为预冻，在灌装结束后并装入冷凝器后，将药液完全冻结，使之逐步达到最終冻结温度，此过程中，溶质逐渐结晶析出，冰的晶体逐渐长大，由于冻结体内冰晶体大，溶质晶核与冰之间的间隙 较大，有利于升华水分的排除，缩短干燥时间。
[0049]药液完全冻结后，用抽真空的方法降低干燥室中的压力，使之低于该温度下水蒸气的饱和蒸汽压时，冰发生升华，水分不断被抽走，产品不断干燥。此为升华阶段。此阶段中，如果从_45°C~-20°C这一升温段，并没有控制其升温速度，而是从_45°C快速升至_20°C，这样因制品升温速度过快，冷凝器来不及将升华的水分全部捕集，从而造成化药或冻型不好。本发明将升温速度控制在0.5~1°C /h，使升温速度相对平稳ー些，这样可使制品在比较均衡的条件下进行升华。
[0050]在升华过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步排除。如果将升华干燥的制品置于室温下，制品中残留的水分足以将制品分解。为了达到良好的干燥状态，应进行干燥，其目的是进一歩去除制品中残留的水分。此为干燥阶段。延长干燥时间可以减少水分，但无限制的延长二次干燥时间，就会加大药品的成本。本发明中，当升温至-20°C后，先将升温速度提高到2V /h升温至0°C，再以3°C /h升温至15°C，所得的成品冻型比较理想，为疏松块状物，形状饱满，不萎缩，加水速溶。
[0051]本发明的制备方法中，步骤2)中所述的活性炭的用量为0.l%w/v，所述的搅拌为搅拌10分钟。
[0052]本发明的制备方法中，步骤2)中所述的微孔滤膜为0.m微孔滤膜；步骤3)中所述的微孔滤膜为0.22 y m微孔滤膜。
[0053]与现有技术相比，本发明具有如下优点:
[0054]( I)本发明所提供的含有胸腺五肽的药物组合物仅含有活性成分胸腺五肽和少量的药用辅料甘露醇，从而減少了因辅料种类和用量多而带来的潜在的用药风险；
[0055](2)本发明所提供的含有胸腺五肽的药物组合物具有较好的稳定性；
[0056](3)本发明所提供的含有胸腺五肽的药物组合物的制剂为冻干粉针剂，其处方中不需要添加pH调节剂其pH值就能恒定在6~8范围内，波动很小，且具有较好的稳定性，从而克服了现有技术中注射用胸腺五肽冻干粉针剂的处方中需要添加PH调节剂的偏见；[0057](4)本发明所提供的冻干粉针剂的制备方法通过胸腺五肽和甘露醇的质量比的调整、制备エ艺的改进，如活性炭吸附溶液的调整，冷冻干燥曲线的设计，意外地发现本发明的胸腺五肽冻干粉针剂在制备时不需要添加PH调节剂就能保证胸腺五肽在溶液中的稳定性；
[0058](5)本发明还提供了ー种胸腺五肽水合物晶体，由于该水合物晶体对温度具有较好的稳定性，从而采用该水合物晶体制得的胸腺五肽冻干粉针剂具有更加优良的稳定性。
【专利附图】
【附图说明】
[0059]图1为本发明的胸腺五肽水合物晶体的X射线粉末衍射谱图；
[0060]图2为本发明的胸腺五肽水合物晶体的TG图；
[0061]图3为本发明的胸腺五肽水合物晶体的DSC图。
【具体实施方式】
[0062]以下为本发明的【具体实施方式】，所述的实施例是为了描述本发明，而不是限制本发明。
[0063]实施例1
[0064]ー种含有胸腺五肽的药物组合物，由胸腺五肽I重量份和甘露醇19重量份组成。
[0065]该药物组合物的制剂为冻干粉针剂，其处方和制备方法如下:
[0066]处方:
胸腺五肽
1g
甘露醇
19g
[0067]
注射用水加至 1000ml
制成1000支
[0068]制备方法:
[0069]1)按所述用量称取胸腺五肽和甘露醇，加100ml注射用水溶解，得到药液；
[0070]2)向步骤I)所得的药液中按0.1% (w/v)的量加入活性炭0.lg，搅拌10分钟，静置，通过0.8 y m微孔滤膜脱碳，得到脱碳液；
[0071]3)測定上述药液含量，加注射用水至全量，即至每ml含胸腺五肽lmg，经0.22 y m微孔滤膜精滤，得到精滤液；
[0072]4)将所得精滤液按每瓶Iml进行分装、半压塞、冷冻干燥、轧盖、包装，得到所述的注射用胸腺五肽；其中，步骤4)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个时期，其中预冻期:设定冷凝器温度为_45°C，放入制品，将制品温度降至_45°C，保持6~7小时；升华期:冷凝器制冷，抽真空至真空度为13.33Pa，制品温度以0.5~1°C /h升温至_20°C;干燥期:继续在真空度13.33Pa下，将制品温度以2V /h升温至0°C，再以3°C /h升温至15°C。
[0073]实施例2
[0074]ー种含有胸腺五肽的药物组合物，由胸腺五肽I重量份和甘露醇18重量份组成。
[0075]该药物组合物的制剂为冻干粉针剂，其处方和制备方法如下:
[0076]处方:胸
【权利要求】
1.ー种含有胸腺五肽的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由胸腺五肽和甘露醇组成，其中胸腺五肽与甘露醇的质量比为1:18~25，优选1:18~22，更优选1:19。
2.一种制剂，其特征在于，所述的制剂含有权利要求1所述的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂是由胸腺五肽、甘露醇和注射用水经冷冻干燥制成的。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂的规格以胸腺五肽计为Img/支。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000支: 胸腺五肽Ig 甘露醇18~25g 注射用水加至 1000ml ； 优选由以下组分经过冷冻干燥制成1000支: 胸腺五肽Ig 甘露醇18~22g` 注射用水加至 1000ml ； 更优选由以下组分经过冷冻干燥制成1000支: 胸腺五肽Ig 甘露醇19g 注射用水加至 1000ml。
7.根据权利要求1所述的药物组合物或权利要求2-6任意一项所述的制剂，其特征在于，所述的胸腺五肽为胸腺五肽水合物晶体，其分子式为C3tlH49N9O9 ? 3.5H20，所述的胸腺五肽水合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
8.—种权利要求3-7任意一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤: 1)按所述用量称取胸腺五肽和甘露醇，加适量注射用水溶解，得到药液； 2)向步骤I)所得的药液中加入活性炭，搅拌，静置，通过微孔滤膜脱碳，得到脱碳液； 3)測定上述药液含量，加注射用水至全量，经微孔滤膜精滤，得到精滤液； 4)将所得精滤液分装、半压塞、冷冻干燥、轧盖、包装，得到所述的冻干粉针剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个时期，其中预冻期:设定冷凝器温度为_45°C，放入制品，将制品温度降至_45°C，保持6~7小时；升华期:冷凝器抽真空至真空度为13.33Pa，制品温度以0.5~10C /h升温至-20°C;干燥期:继续在真空度13.33Pa下，将制品温度以2V /h升温至0°C，再以3°C /h升温至15°C。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在干，步骤2)中所述的活性炭的用量为0.l%w/v,所述的搅拌为搅拌10分钟，所述的微孔滤膜为0.8 y m微孔滤膜；步骤3)中所述的微孔滤膜为0.22 y m微孔滤膜。
【文档编号】A61P37/04GK103495152SQ201310469885
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月10日 优先权日:2013年10月10日
【发明者】李琦, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司