一种含有单叶细辛挥发油的贴膜剂、制备方法及其医疗用途
【专利摘要】本发明涉及含有单叶细辛挥发油的贴膜剂的制备方法及医疗应用，更具体地说，一种细辛属单叶细辛的挥发油，其制备方法为采用超临界流体萃取法提取单叶细辛根及根茎中的挥发油。单叶细辛挥发油在制备贴膜剂的应用，该贴膜剂是由背衬层、含药层和保护膜组成，其中含药层由20-80%骨架型辅料、15-35%单叶细辛挥发油、10-20%透皮促进剂和5-25%增塑剂组成，厚度为0.2-0.4cm。本发明的积极效果是能治疗各种原因引起的头痛或偏头痛，疗效确切，而且产品稳定性好，制剂剂量准确，生物利用度高，携带和使用方便，克服了西药毒副作用大等不足，真正实现了透皮吸收内病外治的目的。
【专利说明】—种含有单叶细辛挥发油的贴膜剂、制备方法及其医疗用
途
【技术领域】
[0001]一种含有单叶细辛挥发油的贴膜剂的制备方法及其医疗用途【背景技术】
[0002]头痛是指以头部疼痛为主要症状的一种痛症，占神经内科患者总数的60-70%。当颅骨内的脑膜、颅内外的血管以及脑神经等受到刺激，便会发生疼痛，而脑本身并无痛感。
[0003]中医将头痛分为外感头痛和内伤头痛两种，外感头痛多因为起居不慎、坐卧当风、受寒冒暑、以致外感六淫之邪，侵犯三阳之经于头部，造成头痛；内伤头痛多由情志不和、劳倦过度和房事不节，以致内伤肝肾、阴阳失衡，或使阳亢太过，或清阳不升，因而发生头痛。内伤头痛实际就是血管性头痛，它是一种常见病，多发病，是一种真正意义上的头痛病，其特点为头痛在头的一侧或双侧，表现在单侧即是偏头痛，在成年人群中的发病率为20%。偏头痛是由于神经、血管性功能失调所引起的疾病，以一侧或双侧头部疼痛交替反复发作，常伴有恶心、呕吐、对光及声音过敏等特点。
[0004]头痛的发病机制非常复杂，分析其病因有家族遗传因素、脑血管疾病、颈椎血管栓塞和其它原因造成的脑缺氧缺血因素。当患者遇到情绪激动、休息不好、饮食不规律和劳累过度时都会诱发头痛或使病情加剧。如不及时治疗，不仅头痛难忍，而且还会引发其它疾病的发生。传统中医用药治疗头痛多以中药水煎汤剂和粉末散剂为主，由于目前人们生活节奏较快，使得散剂煎煮很不方便，与时代的变迁不相适应；粉末散剂随便于携带、服用方便，但服用时苦涩不堪，容易引发恶心呕吐，口服中成药，疗效较慢，短时效果不明显。目前针对头痛或偏头痛的治疗，包括药物和物理疗法都不够理想。
[0005]单叶细辛Asarum himalaicum Hook.f.et Thoms, ex Klotzsch.为马5?铃科细辛属植物，俗称水细辛、土细辛或者毛细辛，药用部位为干燥根和根茎。单叶细辛多产于四川、贵州、西藏东南部、陕西南部、甘肃东南部、湖北西部等地，生于海拔1300-3100米针阔混交林下，具有祛风散寒、通窍止痛，温肺化饮的功效。主要用于风寒感冒，头痛，牙痛，鼻塞流涕，风湿痹痛。现代药理学研究表明单叶细辛挥发油具有解热、抗炎、镇痛、强心和调节血压作用。其中甲基丁香酚和榄香脂素具有显著的麻醉和镇痛活性。特别是单叶细辛的野生资源丰富，廉价易得。
【发明内容】
[0006]本发明的一个目的在于提供一种细辛属单叶细辛的挥发油，该挥发油包括10个化合物，相对百分含量范围为:3，5 二甲氧基甲苯(3.88-4.45%);乙酸冰片酯(4.01-4.67%)；甲基丁香酚(3.33-4.08%) ;3，4，5-三甲氧基甲苯(1.45-2.26%);白菖烯(2.02-2.34%);正十五烷(2.19-2.88%);广藿香醇(29.1-33.8%);榄香脂素(29.9-36.4%) ;3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.55-2.40%);蓝桉醇(1.23-2.451%)
[0007]本发明的另一个目的在于提供一种细辛属单叶细辛挥发油的制备方法，该制备方法包括:
[0008](I)取单叶细辛根或根茎200g，粉碎为细粉(粒径约1.5mm)，投入萃取釜中，萃取条件范围:萃取压力，23-38MPa ;萃取温度，32_53°C ;分I压力，4.0-9.0MPa ;分I温度，35-51。。;分II压力，3.2-5.3MPa ;分II温度，20_50°C ;萃取时间，3h ;气体流量:20L/h。每隔0.5h从分I放料口收集分离的挥发油。
[0009](2)采用易于工业化的饱和水溶液法，取5ml挥发油加无水乙醇制成50%的溶液；另取β-CD适量，加10倍量水，加热使溶解，放冷至规定温度，置于恒温磁力搅拌器上，保持设定温度，开启搅拌，滴入配好的挥发油乙醇溶液，搅拌至规定时间，放冷，置于冰箱中4~5°C保存24h，滤过，分别用水20mL和石油醚8mL洗去附着在包合物表面的挥发油，40~50°C干燥，即得白色粉末状包合物，称重，测定包合物中挥发油含量，计算包合物中挥发油的利用率。
[0010]该挥发油的提取率为1.5-2.5% (重量比)。
[0011]本发明的第三个目的在于提供单叶细辛挥发油在制备止痛贴膜剂中的应用。
[0012]采用醋酸扭体反应法、热板致痛法和福尔马林致痛模型三种药理方法，证明单叶细辛挥发油具有良好的镇痛消炎活性。
[0013]本发明的第四个目的在于提供一种含有单叶细辛挥发油的贴膜剂，该贴膜剂是由背衬材料、含药层和保护膜组成。
[0014]本发明所述的贴 膜剂由背衬材料、含药层和保护膜组成，含药层含有骨架型辅料、单叶细辛挥发油、透皮促进剂和增塑剂组成，其中所述的骨架型辅料包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩醛、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；其中所述的透皮促进剂包括冰片、薄荷脑、樟脑或氮酮中的一种或多种；其中的增塑剂包括甘油、三醋酸甘油酯、乙二醇、山梨醇苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二甲酯中的一种或多种。
[0015]所述的含药层的组方为(重量百分比):
[0016]单叶细辛挥发油包合物 15-35%透皮促进剂 2-20%，
[0017]骨架型材料20-75%，增塑剂5-25%，
[0018]所述的贴膜剂的制备方法:
[0019](I)将单叶细辛的根或根茎粉碎成细粉，应用超临界流体萃取法提取挥发油，将挥发油用β-环糊精包合；
[0020](2)将挥发油包合物、骨架型材料和增塑剂按上述比例混合，充分搅拌，再取透皮促进剂溶于95%的乙醇中，加入上述药膏中，充分搅拌至无小气泡产生，得到混合稠膏。
[0021](3)取混合稠膏，在涂膜剂上制成宽约8cm，采用多层复合加厚方法，制成厚度约0.5mm的药膜带，置制膜机药槽里进行制膜，切割，制成含药层，置于背衬材料上，用胶粘剂将含药层平行两边方式固定，在含药层另一面覆盖保护膜。
[0022](4)真空密封包装在铝塑薄膜中，最后用紫外灯消毒30min即得。
[0023]本发明的核心在于采用单叶细辛挥发油作为主要有效成分添加到贴膜剂中并验证其在各种原因引起的头痛或偏头痛中的镇痛功效，以及通过试验研究得到所述单叶细辛挥发油占贴膜剂的最佳优化重量百分比。按照上表中的配方量，取不同重量份数的单叶细辛挥发油，重复进行多次配方试验，最终制成规格为IOOmg/片的贴膜剂，其中优选单叶细辛挥发油有效剂量为20~25mg/片。
[0024]同时，为了进一步理解本发明的实质，本研究结合具体实例详细说明了单叶细辛挥发油制备过程、药理活性、针对用药安全的急毒试验、贴膜剂的制备过程及其在头痛或偏头痛病例的应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0025]图1为本发明中实施例2所得的GC-MS指纹图谱色谱图。
[0026]图1中从左到右共计鉴定了单叶细辛挥发油中的10个色谱峰，并计算色谱峰对应的化合物的相对百分含量(峰面积百分比)。
[0027]1.3，5 二甲氧基甲苯(4.14%) ;2.乙酸冰片酯(4.23%) ;3.甲基丁香酚(3.82%);
4.3，4，5-三甲氧基甲苯(1.85%) ;5.白菖烯(2.13%) ;6.正十五烷(2.44%) ;7.广藿香醇(31.86%) ；8.榄香脂素(32.83%) ；9.3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.96%)； 10.蓝桉醇(1.83%)。
【具体实施方式】
[0028]气相色谱质谱联用仪(GC-MS，见附图1)对单叶细辛挥发油进行了定性分析。
[0029]实施例1单叶细辛挥发油的制备
[0030](I)取单叶细辛根或根茎200g，粉碎为细粉(粒径约1.5mm)，投入萃取釜中，萃取条件范围:萃取压力，30MPa ;萃取温度，45°C ;分1压力，8.5MPa ;分I温度，40°C ;分II压力，5.5MPa分II温度，40°C;萃取时间，3h ;气体流量:20L/h。每隔0.5h从分I放料口收集分尚的挥发油。
[0031](2)采用易于工业化的饱和水溶液法，取5ml挥发油加无水乙醇制成50%的溶液；另取β-CD适量，加10倍量水，加热使溶解，放冷至规定温度，置于恒温磁力搅拌器上，保持设定温度，开启搅拌，滴入配好的挥发油乙醇溶液，搅拌至规定时间，放冷，置于4~5°C的冰箱中24h，滤过，分别用水20mL和石油醚SmL洗去附着在包合物表面的挥发油，40~50°C干燥，即得白色粉末状包合物，称重，测定包合物中挥发油含量，计算包合物中挥发油的利用率。
[0032]实施例2单叶细辛挥发油化学成分的定性研究(GC-MS)
[0033]取实施例1制得的单叶细辛挥发油，采用GC-MS法对挥发油进行的化学成分进行了定性研究，共计检测到33个色谱峰，指认其中的10个色谱峰，并计算了相对百分含量。
[0034]仪器与材料:气相色谱质谱联用仪(GC-MS，Agilent6890GC-5975) ;HP_5毛细管色谱柱(30mX320 μ m,0.25 μ m);载气:He ;程序升温:初始40°C保持2min后以3°C /min升至160°C，接着以6°C /min升至250°C保持5min ;分流比:100:1 ;进样量:1 μ L ;电子轰击(EI)离子源:离子能量70eV ;离子源温度:230°C ;正己烷(色谱级，禹王，山东)；无水硫酸钠(分析纯，大茂，天津)。流速:lmL/min。
[0035]样品溶液制备:精密量取单叶细辛挥发油(经无水硫酸钠脱水)ImL,置于50mL容量瓶中，加正己烷定容至刻度。4°C保存，备用。进样量:lyL。
[0036]结果:挥发油中有10个化合物，相对百分含量(峰面积百分比)范围为:3，5 二甲氧基甲苯(3.88%);乙酸冰片酯(4.67%);甲基丁香酚(3.33%) ;3，4，5-三甲氧基甲苯(2.26%)；白菖烯(2.02%);正十五烷(2.88%);广藿香醇(29.1%);榄香脂素(36.4%) ;3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.55%);蓝桉醇(2.43%)。
[0037]实施例3单叶细辛挥发油化学成分的定性研究(GC-MS)
[0038]取实施例1制得的单叶细辛挥发油，采用GC-MS法对挥发油进行的化学成分进行了定性研究，共计检测到33个色谱峰，指认其中的10个色谱峰，并计算了相对百分含量。
[0039]仪器与材 料:气相色谱质谱联用仪(GC-MS，Agilent6890GC-5975) ;HP_5毛细管色谱柱(30mX320 μ m,0.25 μ m);载气:He ;程序升温:初始40°C保持2min后以3°C /min升至160°C，接着以6°C /min升至250°C保持5min ;分流比:100:1 ;进样量:1 μ L ;电子轰击(EI)离子源:离子能量70eV ;离子源温度:230°C ;正己烷(色谱级，禹王，山东)；无水硫酸钠(分析纯，大茂，天津)。流速:lmL/min。
[0040]样品溶液制备:精密量取单叶细辛挥发油(经无水硫酸钠脱水)ImL,置于50mL容量瓶中，加正己烷定容至刻度。4°C保存，备用。进样量:lyL。
[0041]结果:挥发油中有10个化合物，相对百分含量(峰面积百分比)范围为:3，5 二甲氧基甲苯(4.42%);乙酸冰片酯(4.67%);甲基丁香酚(3.33%) ;3，4，5-三甲氧基甲苯(2.26%)；白菖烯(2.02%);正十五烷(2.83%);广藿香醇(29.18%);榄香脂素(36.2%) ;3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.59%);蓝桉醇(2.40%)。
[0042]实施例4单叶细辛挥发油的药理活性实验(醋酸扭体反应法)
[0043]材料:单叶细辛挥发油(实施例1制得);吐温-80 ;阿司匹林原料药；冰醋酸；计时器；昆明种小鼠，(22-25g，沈阳药科大学实验动物中心提供)。
[0044]方法:健康昆明种小鼠，雄性，22_25g，实验前禁食12h，不禁水。随机分成5组，每组12只。阳性对照组灌胃阿司匹林；单叶细辛挥发油分别灌胃高中低三个剂量；阴性对照组灌胃同体积5%吐温-80。给药40min后，每只小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液，观察并记录注射0.6%冰醋酸溶液后20min内小鼠扭体反应的次数，计算扭体抑制率。
[0045]结果见表1，相对与空白组的实验结果，单叶细辛挥发油3个给药组均能显著减少醋酸所致小鼠扭体次数，且具有一定的剂量依赖性。
[0046]表1单叶细辛挥发油对小鼠醋酸所致扭体反应的抑制作用(n=12)
【权利要求】
1.一种细辛属单叶细辛的挥发油，其特征在于，包括10个化合物，相对百分含量(峰面积百分比)为3，5 二甲氧基甲苯(3.88-4.45%);乙酸冰片酯(4.01-4.67%);甲基丁香酚(3.33-4.08%) ;3，4，5-三甲氧基甲苯(1.45-2.26%);白菖烯(2.02-2.34%);正十五烷(2.19-2.88%);广藿香醇(29.1-33.8%);榄香脂素(29.9-36.4%) ； 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.55-2.40%);蓝桉醇(1.23-2.451%)，该挥发油的制备方法为采用超临界流体萃取法提取单叶细辛根及根茎中的挥发油。
2.一种如权利要求1所述细辛属单叶细辛挥发油的制备方法，其制备过程如下: Cl)取单叶细辛根或根茎200g，粉碎为细粉(粒径约1.5mm)，投入萃取釜中，萃取条件范围:萃取压力，23-38MPa ；萃取温度，32-53°C ;分I压力，4.0-9.0MPa ;分I温度，35-51。。；分II压力，3.2-5.3MPa ;分II温度，20_50°C;萃取时间，3h ;气体流量:20L/h ;每隔0.5h从分I放料口收集分离的挥发油； (2)采用易于工业化的饱和水溶液法，取5ml挥发油加无水乙醇制成50%的溶液；另取卢-CD适量，加10倍量水，加热使溶解，放冷至规定温度，置于恒温磁力搅拌器上，保持设定温度，开启搅拌，滴入配好的挥发油乙醇溶液，搅拌至规定时间，放冷，置于冰箱中4~5°C保存24h，滤过，分别用水20mL和石油醚8mL洗去附着在包合物表面的挥发油，4(T50°C干燥，即得。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该挥发油的提取率为1.5-2.5%。
4.如权利要求1所述的单叶细辛挥发油在制备各种治疗头痛或偏头痛药物中的应用。
5.含有权利要求1所述的挥发油贴膜剂，该贴膜剂是由背衬材料、含药层和保护膜组成，其中含药层的组方比例 为(重量百分比): 单叶细辛挥发油包合物15-35%透皮促进剂 2-20%， 骨架型材料20-75%，增塑剂5-25%。
6.制备权利要求5所述贴膜剂的方法: (1)将单叶细辛的根或根茎粉碎成细粉，应用超临界流体萃取法提取挥发油，将挥发油用卢-环糊精包合； (2)将挥发油包合物、聚乙烯醇和甘油按上述比例混合，充分搅拌，再取冰片溶于95%的乙醇中，加入上述药膏中，充分搅拌至无小气泡产生，得到混合稠膏； (3)取混合稠膏，在涂膜剂上制成宽约8cm，采用多层复合加厚方法，制成厚度约0.5mm的药膜带，置制膜机药槽里进行制膜，切割，制成含药层，置于背衬材料上，用胶粘剂将含药层平行两边方式固定，在含药层另一面覆盖保护膜， (4)真空密封包装在铝塑薄膜中，最后用紫外灯消毒30min即得。
7.如权利要求3所述的贴膜剂的应用，具有治疗头痛或偏头痛药物的作用。
【文档编号】A61P25/00GK103690520SQ201310744621
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月30日 优先权日:2013年12月30日
【发明者】袁丹, 肖锋, 王冰冰, 王莉莉, 温浩, 孔德强 申请人:沈阳药科大学