琥珀酸盐的晶形的制作方法
【专利摘要】本发明涉及上皮钠通道(ENaC)阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的新晶形、包含所述晶形的药物组合物、所述晶形和药物组合物的用途以及用于制备所述晶形的方法。
【专利说明】琥珀酸盐的晶形
【技术领域】
[0001] 本发明涉及上皮钠通道（ENaC)阻滞剂3_ (3_ {2_[ (E) _3, 5_二氨基_6_氯-批 嗪-2-羰基亚氨基]-1，3, 8-三氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙 基氨基甲酰甲基酯的琥珀酸盐的新晶形、包含所述晶形的药物组合物、所述晶形和药物组 合物的用途以及用于制备所述晶形的方法。
[0002] 背景
[0003]国际专利申请公开文本 WO2012/035158(PCT/EP2011/066151)公开了制备 ENaC 阻滞剂3-(3-{2-[(E)_3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亚氨基]-1，3, 8-二氮杂-螺 [4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯和其琥珀酸盐的方法。
[0004] 通过阻断上皮钠通道介导的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病。 例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除和保持肺健康的关键调节因素。阻断上皮钠通 道会促进气道上皮粘膜一侧的流体蓄积，由此促进粘液清除和防止粘液和痰在呼吸组织 (包括肺气道）中的蓄积。这类疾病包括：呼吸系统疾病，如囊性纤维化、原发性纤毛运动 障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（C0PD)、哮喘、呼吸道感染（急性和慢性；病毒性和细 菌性）和肺癌。通过阻断上皮钠通道介导的疾病除了呼吸系统疾病，还包括与异常的通过 上皮的流体调节相关的疾病（可能涉及其表面上的保护性表面液体的异常生理学），例如 口腔干燥症（口干燥）或雄性角膜结膜炎（干眼）。此外，阻断肾的上皮钠通道可以用于促 进利尿并由此诱导降血压作用。
[0005] 附图的描述
[0006] 图1显示对晶形A (实施例3)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuK a辐 射(1=1.541SA)的Bruker?D8衍射仪上记录。
[0007] 图2显示晶形A(实施例3)的示差扫描量热法（DSC)迹线，并且其在具有铝盘的 Perkin Elmer Diamond DSC 仪器（Perkin Elmer,型号 B014-3018)上记录；加热速率 20K/ min，温度范围：30至250°C。
[0008] 图3显示晶形A(实施例3)的红外光谱，并且其在Bruker Alpha仪器上以衰减 全反射（ATR)方式记录。测量参数如下：范围^O-^OOcnT1，分辨率Zcm'eA次扫描，速率 7. 5kHz,切趾法：Blackman-Harris 3-term〇
[0009] 图4显示对晶形A (实施例1、2)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuK a 辐射(1 = 1.5418 A)的BrukerTMD8衍射仪上记录。
[0010] 图5显示晶形A(实施例1、2)的示差扫描量热法（DSC)迹线，并且其在具有铝盘 的 Perkin Elmer Diamond DSC 仪器（Perkin Elmer,型号 B014-3018)上记录；加热速率 20K/min,温度范围：30 至 250°C。
[0011] 图6显示对晶形B(实施例4、5、6、7)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用 CuK a辐射(X=1.5418人）的Bruker?D8衍射仪上记录。
[0012] 图7显示对晶形C(实施例10)记录的X-射线粉末衍射图，并且其在采用CuK a 福射(k = L541SA)的Bruker?D8衍射仪上记录。
[0013]图8显示晶形C(实施例10)的示差扫描量热法（DSC)迹线，并且其在具有铝盘的 Perkin Elmer Diamond DSC 仪器（Perkin Elmer,型号 B014-3018)上记录；加热速率 20K/ min,温度范围：30至250°C。
[0014] 图9显示晶形C(实施例10)的红外光谱，并且其在Bruker Alpha仪器上以衰减 全反射（ATR)方式记录。测量参数如下：范围^O-^OOcnT1，分辨率Zcm'eA次扫描，速率 7. 5kHz,切趾法：Blackman-Harris 3-term〇
[0015] 图10显示对晶形C(实施例8、9)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuK a 辐射=1.5418人）的BrukerTMD8衍射仪上记录。
[0016] 图11显示晶形C(实施例8、9)的DSC迹线，并且其在具有铝盘的Perkin Elmer Diamond DSC仪器（Perkin Elmer,型号B014-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范 围：30 至 250°C。
[0017] 实施方案的描述
[0018] 本文公开了 ENaC阻滞剂3- (3- {2- [ (E) -3, 5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨 基]-1，3, 8-三氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲 基酯的琥拍酸盐（3-(3-{2-[(E)_3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亚氨基]-1，3, 8-二 氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯：琥珀酸= 1:1)的二种多晶型物（晶形A、B和C)。制备晶形A和B的方法已在国际专利申请公布W0 2012/035158 (PCT/EP2011/066151)中描述。
[0019] 因此，在第一方面中，本发明提供了下式的3-(3-{2-[(E)_3, 5_二氨基_6_氯-批 嗪-2-羰基亚氨基]-1，3, 8-三氮杂-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙 基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的晶形
【权利要求】
1. 下式的3-(3-{2_[(E)-3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亚氨基]-1，3, 8-二氮 杂-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基）-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的晶形， 其包含晶形C
2. 根据权利要求1所述的晶形，其基本上由晶形C组成。
3. 根据权利要求1或2所述的晶形，其中所述晶形C是基本纯形式的。
4. 根据权利要求1至3中任何一项所述的晶形，其由在21-26°C温度的包含4个或 更多个2-Θ值的X-射线粉末衍射图表征，所述2-Θ值选自7.0° ±0.2、10.6° ±0.2、 14. 3° ±0. 2、18. 2° ±0. 2、18. 6° ±0. 2、19. 2° ±0. 2、21.2° ±0. 2、21.8° ±0. 2、 24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。
5. 根据权利要求1至3中任何一项所述的晶形，其由在21-26°C温度的包含6个或 更多个2-Θ值的X-射线粉末衍射图表征，所述2-Θ值选自7.0° ±0.2、10.6° ±0.2、 14. 3° ±0. 2、18. 2° ±0. 2、18. 6° ±0. 2、19. 2° ±0. 2、21.2° ±0. 2、21.8° ±0. 2、 24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。
6. 根据权利要求1所述的晶形，其中X-射线粉末衍射图基本上与图7中所示的X-射 线粉末衍射图相同。
7. 根据权利要求1所述的晶形，其中示差扫描量热法温度记录图基本上与图8所示的 相同。
8. 药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任何一项所述的晶形和药学上可接受的 载体或稀释剂。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物以及一种或多种其它活性成分。
10. 根据权利要求8或9所述的药物组合物，其是可吸入形式的。
11. 根据权利要求1至7中任何一项所述的晶形，其用于治疗呼吸系统疾病，例如囊 性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、呼吸道感染 (急性和慢性；病毒性和细菌性）和肺癌。
12. 根据权利要求1至7中任何一项所述的晶形在制备用于治疗呼吸系统疾病例如囊 性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、呼吸道感染 (急性和慢性；病毒性和细菌性）和肺癌的药物中的用途。
13. 治疗呼吸系统疾病例如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻 塞性肺病（COPD)、哮喘、呼吸道感染（急性和慢性；病毒性和细菌性）和肺癌的方法，其包 括向有其需要的患者施用有效量的根据权利要求1至7中任何一项所述的晶形。
14. 吸入装置，其含有并适于通过肺施用递送根据权利要求1至7中任何一项所述的晶 形。
【文档编号】A61K31/438GK104302648SQ201380014918
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】C·豪沙姆, C·林登伯格, A·佩尔伯格, N·图菲利 申请人:诺华股份有限公司