被取代的苯基唑衍生物的制作方法
【专利摘要】提供了具有优良降血糖活性和对β细胞或胰腺的优良保护活性的化合物、或其药学上可接受的盐；和对I型糖尿病、II型糖尿病等（其中血糖水平的升高是由异常葡萄糖代谢引起的）具有优良治疗作用和/或优良预防作用的药物组合物。由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。
【专利说明】被取代的苯基唑衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有降血糖作用和/或β细胞或胰腺保护作用的新颖的被取代的苯 基唑衍生物、或其药学上可接受的盐和含有它们作为活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是主要以受损的胰岛素作用引起的慢性高血糖状态为特征的代谢疾病。糖 尿病的治疗通常通过药物疗法以及饮食疗法和锻炼疗法来进行。口服降血糖剂(其为一类 抗糖尿病剂）包括：改善胰岛素抗性的双胍类和噻唑烷二酮类；促进胰腺卩细胞的胰岛素 分泌的磺酰脲类和格列奈类；和抑制糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
[0003] 但是，据报道，它们具有副作用：双胍类会产生胃肠症状和乳酸性酸中毒；噻唑烷 二酮类会产生重量增加和水肿；磺酰脲类和格列奈类会产生低血糖症或长期使用引起的继 发性衰竭；和α-葡萄糖苷酶抑制剂会产生腹泻等。因此，希望开发可以解决这样的问题的 口服降血糖剂。近年来，已经开发具有新结构的化合物作为口服降血糖剂（参见，例如，专 利文献1-9)。
[0004] 引文列表 专利文献 专利文献 1: W0 2007/116229 专利文献 2: W0 2007/003960 专利文献 3: W0 2007/003962 专利文献 4: W0 2005/061489 专利文献 5: W0 2009/051119 专利文献 6: W0 2010/119881 专利文献 7: W0 2011/016469 专利文献 8: W0 2011/016470 专利文献 9: W0 2012/050151。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的问题 本发明的一个目的是提供：具有在以上专利文献中既没有描述也没有提示的新结构且 具有优良的降血糖作用或β细胞或胰腺保护作用的化合物、或其药学上可接受的盐；对I 型糖尿病、II型糖尿病等(其造成由异常葡萄糖代谢引起的血糖水平的增加)具有优良治疗 作用和/或预防作用的药物组合物；和具有β细胞或胰腺保护作用的药物组合物。
[0006] 解决问题的手段 本发明提供了： (1)由通式（I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1] 其中环A代表
【权利要求】
1. 由通式（I)代表的化合物或其药学上可接受的盐： [化学式1]
其中 环A代表 [化学式2]
*代表与苯环的键合点， X代表CH或N， R1 代表-C (=0) -NH-R5、-NH-C (=0) -NH-R5 或-S (=0) 2-R5， R2代表-F或-Η R3 代表-CH3 或-C2H5 R4代表 [化学式3]
R5代表-H，或代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或 [化学式4]
它们中的每一个可以被1-3个-0H取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 环A是 [化学式5]
R1 代表-C (=0) -NH-R5 或-NH-C (=0) -NH-R5， R2代表-F，且 R4代表 [化学式6]
3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 环A是 [化学式7]
R1 代表-C(=0)-NH-R5， R2代表-F， R4代表 [化学式8]
R5代表羟基异丙基或环丙基。
4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 环A是 [化学式9]
R1 代表-C (=0) -NH-R5 或-S (=0) 2-R5， R3 代表-CH3， R4代表 [化学式10]
R5代表可以被1-3个-OH取代的C1-C6烷基。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 环A是 [化学式11]
R1 代表-C (=0) -NH-R5 或-NH-C (=0) -NH-R5， R2代表-F， R3 代表-CH3， R4代表 [化学式12]
R5代表-H，或代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-0H取 代。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 环A是 [化学式13]
R1 代表-C (=0) -NH-R5 或-NH-C (=0) -NH-R5， R2代表-F， R4代表 [化学式14]
R5代表-H，或代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-0H取 代。
7. 由通式（II)代表的化合物或其药学上可接受的盐： [化学式15]
其中 R3 代表-CH3 或-C2H5， R6代表C1-C6焼基或C3_C6环烧基，它们中的每一个可以被个-册取代，且 R7代表 [化学式16]
8.由通式（III)代表的化合物或其药学上可接受的盐： [化学式17]
其中 X代表CH或N， R3 代表-CH3 或-C2H5， R8代表-H，或代表可以被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代的C1- C6烧基 R9代表 ' [化学式18]
取代基亚组 α 是-〇H、-0-C (=0) -〇-CH3 或-0-C (=0) -NH_C2H5。
9·选自下述化合物的化合物或其药学上可接受的盐： 1-[4-(4_{1-[4-(环丙基幾基）苯氧基]丙基}-2Η-1，2,3-三哇-2-基）-2-氟苯 基]-3-(2-轻基乙基）脲； 4_ {4-[ (1R) -1- {[6-(环丙基撲基）批陡-3-基]氧基}乙基]-2Η-1，2, 3-三 唑-2-基}-N-[(1R，2R)-2,3_二羟基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲酰胺； ' ' 一 1- (4- {4_ [ (1R) -1- {[6-(环丙基撰基）批p定-3-基]氧基丨乙基]_2h_i，2, 3-三 唑-2-基}-2-氟苯基）-3-(2-羟基乙基）脲； '' 一 4_(5_{1-[4-(环丙基羰基）苯氧基]丙基}-2H-四唑-2_基）-2-氟-n-[(ir)-2-轻 基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{1-[4-(环丙基撰基）苯氧基]乙基}_1,3_噻挫-2-基）-2_氟-N_[(1R)-2-轻 基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基）吡啶-3-基]氧基丨乙基）-1,3-噁 唑-2-基]-2-氟-N-[ (1R) -2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； N-环丙基-4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基）吡啶-3-基]氧基丨乙基）-1,3-噁 唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺； 1 - {4-[4-(1-{[6_ (环丙基撰基）批陡-3-基]氧基}乙基）-1，3-卩惡唾_2_基]-2_氟 苯基} -3- (2-轻基乙基）脈； 4-{5-[(11〇-1-{[6-(环丙基羰基）吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-噁二 唑-3-基} -2-氟-N-[ (1R) -2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 1-{4-[5-(1-{[6_(环丙基羰基）吡啶-3-基]氧基}乙基）-1，2,4_噁二 唑-3-基]-2-氟苯基} -3- (2-羟基乙基）脲； 4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基）吡啶-3-基]氧基}乙基）-1，2,4_噁二 唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基）乙基]苯甲酰胺；和 1-{4-[3-(1-{[6_(环丙基羰基）吡啶-3-基]氧基}乙基）-1，2,4_噁二 唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基）脲。
10. -种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐作为活性成分。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗I型糖尿病、II型 糖尿病或肥胖。
12. 根据权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物用于保护β细胞或胰腺。
13. 根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物 组合物的用途。
14. 一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用根据权利要求1-9中的 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
【文档编号】A61P3/10GK104159892SQ201380014867
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年1月17日 优先权日:2012年1月18日
【发明者】山野井茂雄, 双木秀纪, 落合雄一, 星野麻都佳, 松本康嗣 申请人:第一三共株式会社