用于治疗中风的佛波醇酯的组合物和使用方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗和预防中风和中风后遗症的方法以及含有佛波醇酯或佛波醇酯衍生物的组合物。本发明提供另外的组合物和方法，这些组合物和方法联合使用佛波醇酯或衍生化合物与至少一种另外的药剂，以得到治疗或预防哺乳动物受试者的中风和中风的长期影响更有效的治疗手段。
【专利说明】用于治疗中风的佛波醇酯的组合物和使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请是美国实用新型专利申请，要求2012年I月18日提交的美国临时专利申请序列号61/588，167的优先权权益，所述临时专利申请通过引用整体并入本文。
[0003]其它公开
[0004]与本申请相关的其它公开可参见授予Richard L.Chang等的于2008年I月31日提交的美国专利申请序列号 12/023，753“Composit1ns And Methods Of Use Of PhorbolEsters，”该专利申请要求2007年I月31日提交的美国临时专利申请序列号60/898，810的优先权权益，所述专利申请各自出于所有目的通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0005]本发明大体上涉及佛波醇酯在治疗和预防中风和中风的影响中的医疗用途。
[0006]背景
[0007]植物长久以来已提供了许多医疗用途。世界卫生组织(WHO)估计目前有40亿人(世界人口的80%)使用草药药品进行某一方面的初级卫生保健。(WHO情况说明书N。134情况说明书，2008年12月)然而，植物中具有期望医疗效果的特定化合物可能难以分离并以商业规模再造。另外，尽管可将所述活性化合物从植物中分离出来，但植物的其它部分诸如矿物质、维生素、挥发油、糖苷、生物碱、生物类黄酮和其它物质也可以参与活性化合物的作用发挥或该植物的已知医疗效果，从而对基于植物的药剂的使用、纯化和商业化提出了挑战。
[0008]佛波醇是一种天然植物来源有机化合物，属巴豆烷家族二萜类。其于1934年作为自巴豆(Croton tiglium)(东南亚本土大戟科家族的一种多叶灌木)的种子产出的巴豆油的水解产物首次被分离出来。佛波醇的各种酯具有重要的生物性质，包括已报道的模拟二酰甘油和活化蛋白激酶C(PKC)的能力；以及调节下游细胞信号传导途径(包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径)的能力。另外认为佛波醇酯能结合嵌合蛋白(chimaerin)Ras活化子 RasGRP 和囊泡启动蛋白 Munc-13 ((Brose N, Rosenmund C.,JCell Sci ;115:4399 -411 (2002))。一些佛波醇酯还可诱导细胞核因子-K B (NF-K B)。佛波醇酯最显著的生理学性质是已经报道的其充当肿瘤促进剂的能力。(Blumberg, 1988 ；Goel, G等，Int, Journal ofToxicology 26，279-288(2007))。
[0009]12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)(也称为佛波醇_12_肉豆蘧酸酯_13_乙酸酯(PMA))是一种在致癌作用模型中被用作多种细胞系和原代细胞的分化和/或凋亡的诱导剂的佛波醇酯。TPA也被报道能使骨髓功能受到化疗抑制的患者中的循环白血细胞和中性粒细胞增加(Han Z.T.等 Proc.Natl.Acad.Sc1.95，5363-5365 (1998))，且能抑制HIV诱发的对MT-4细胞的致细胞病变效应。(Mekkawy S.等，Phytochemistry53，47-464(2000))。然而，由于多种因素，包括在与皮肤接触时的腐蚀性反应和其潜在毒性等问题，目前尚未显示TPA是用于治疗、管理或预防疾病的有效手段。事实上，由于佛波醇酯在蛋白激酶C活化中发挥关键作用，使得蛋白激酶C触发各种细胞反应而导致炎性反应和肿瘤形成(Goel 等,Int, Journal of Toxicology 26，279-288 (2007)),故佛波醇酯通常被排除在涉及炎性反应的病况(诸如中风)的可能治疗候选物之外。
[0010]每年有约1700万人因心脏病和中风而死亡，占全球所有死亡近三分之一。预计它们将成为世界范围内死亡和残疾的首要原因，且预计截至2020年死亡人数增加至每年超过 2000 万且截至 2030 增加至每年 2400 万。(Atlas of Heart Disease and Stroke, WorldHealth Organizat1n 2004)。
[0011]尽管有300余种风险因素与冠心病和中风相关(Atlas of Heart Disease andStroke, World Health Organizat1n 2004),但在发达国家，至少1/3的心血管疾病可归因于吸烟、饮酒、高血压、高胆固醇和肥胖。
[0012]当前用于管理和预防中风的治疗通常是下列的组合:诸如ACE抑制剂、阿司匹林、β阻断剂和降脂药物的药物；诸如起博器、植入式除颤器、冠状动脉支架、人工瓣膜和人工心脏的装置；以及诸如冠状动脉分流术、气囊血管成形术、瓣膜修复及置换术、心脏移植术和人造心脏手术的手术。“相较于不太昂贵但仍有效的策略，人们越来越多地选择尖端技术程序，，(Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organizat1n 2004)促使卫生保健的成本升高并造成不同群体的个体间在治疗质量方面的显著差异。
[0013]然而，即便在可获得先进技术和设备的情况下，仍有60%的中风患者死亡或产生依赖性，且每次中风均显著增加其它事件的风险。“在世界范围内，对心血管疾病及其风险因素采取的治疗仍不适于大多数患者。”(Atlas of Heart Disease and Stroke, WorldHealth 0rganizat1n2004)。因此,显然需要一种新的且更有效的措施来治疗和预防中风以及治疗或预防中风引起的长期效应。
[0014]发明概述
[0015]本发明涉及含有佛波醇酯的组合物和其使用方法。本文所述组合物和方法可有效预防和治疗中风以及管理中风后遗症，包括急性缺血事件。
[0016]可通过使用如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物来预防或治疗的中风的影响包括但不限于麻痹、空间障碍、判断力受损、左侧忽视、记忆丧失、失语、协调与平衡问题、恶心、呕吐、认知障碍、知觉障碍、定向力障碍、同侧偏盲和冲动。在一些实施方案中，使用佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可防止中风初发和继发。
[0017]可按照常规方法判定是否成功治疗，诸如中风的严重程度或后遗症减轻、中风影响减少或消除、易致个体患中风风险因素减少和/或中风(包括继发中风)的次数或严重程度减少。
[0018]在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于调节细胞信号传导途径。该调节可具有多种结果，例如，在一些实施方案中，使用含有佛波醇酯和佛波醇酯衍生物的组合物可改变哺乳动物受试者中Thl细胞因子的释放。在又一个实施方案中，含有佛波醇酯和/或佛波醇酯衍生物的组合物可改变哺乳动物受试者中白细胞介素2(IL-2)的释放。在另一个实施方案中，含有佛波醇酯和/或佛波醇酯衍生物的组合物可改变哺乳动物受试者中干扰素的释放。在又一个实施方案中，含有佛波醇酯和/或佛波醇酯衍生物的组合物可改变ERK磷酸化的速率。
[0019]本发明通过提供新颖且十分有效的方法和组合物来治疗和预防中风、调节细胞信号传导途径和/或管理、治疗和预防中风后遗症，从而实现以上方面并满足另外的目标及优点，所述方法和组合物使用含有下文式I的佛波醇酯:
[0020]
【权利要求】
1.一种预防或治疗哺乳动物受试者的一或多种中风影响的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或其药学上可接受的盐、异构体或对映异构体
其中R1和R2是选自由氢、羟基、 —J纖
和其经取代的衍生物组成的组；且R3是氢、
八和其经取代的衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1或R2为
其余R1或R2为
为氧。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇13，20-二乙酸酯、佛波醇12，13-二苯甲酸酯、佛波醇12，13-二丁酸酯、佛波醇12，13-二癸酸酯、佛波醇12，13-二己酸酯、佛波醇12，13- 二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇12，13，20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波醇13-乙酸酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防所述受试者的中风影响的至少一种次要或辅助治疗剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是组织纤溶酶原激活物、抗凝血剂、抑制素、贝特类药物、血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素-转化酶抑制剂、β -阻断剂、抗血小板剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括手术干预与式I的佛波醇酯联合治疗或预防所述受试者的中风影响。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述手术干预是颈动脉内膜切除术、血管成形术、支架置入术、开颅术、起搏器插入术、除颤器植入术、瓣膜置换术、冠状动脉分流术、心脏移植术、血管内弹簧圈栓塞术或卵圆孔未闭封堵术。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述一或多种中风影响是麻痹、空间障碍、判断力受损、左侧忽视、记忆丧失、失语、协调与平衡问题、恶心、呕吐、认知障碍、知觉障碍、定向力障碍、同侧偏盲或冲动。
10.一种预防或治疗哺乳动物受试者的一或多种中风影响的组合物，其包含有效量的式I的佛波醇酯或其药学上可接受的盐、异构体或对映异构体
其中R !矛口 R 2疋选自由、美工基、
和其经取代的衍生物组成的组；且R3是氢、
绫翁基和其经取代的衍生物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中R1或R2为
、其余R1或
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12，13-二乙酸酯、佛波醇13，20-二乙酸酯、佛波醇12，13-二苯甲酸酯、佛波醇12，13-二丁酸酯、佛波醇12，13-二癸酸酯、佛波醇12，13-二己酸酯、佛波醇12，13- 二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇12，13，20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波醇13-乙酸酯。
13.根据权利要求10所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯的组合制剂可有效治疗或预防所述受试者的中风影响的至少一种次要或辅助治疗剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是组织纤溶酶原激活物、抗凝血剂、抑制素、贝特类药物、抗血小板剂、血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素-转化酶抑制剂、β -阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
15.根据权利要求10所述的组合物，其中所述一或多种中风影响是麻痹、空间障碍、判断力受损、左侧忽视、记忆丧失、失语、协调与平衡问题、恶心、呕吐、认知障碍、知觉障碍、定向力障碍、同侧偏盲或冲动。
16.一种预防处于中风风险中的哺乳动物受试者中风的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或其药学上可接受的盐、异构体或对映异构体
其中1^和1?2是选自 由氢、羟基
和其经取代的衍生物组成的组；且R3是
氢、和其经取代的衍生物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R1或R2为
fm其余R1或R2
为丨丨为氢。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12，13- 二乙酸酯、佛波醇13，20- 二乙酸酯、佛波醇12，13-二苯甲酸酯、佛波醇12，13-二丁酸酯、佛波醇12，13-二癸酸酯、佛波醇12，13-二己酸酯、佛波醇12，13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇12，13，20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波醇13-乙酸酯。
19.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防所述受试者的中风影响的至少一种次要或辅助治疗剂，其中所述次要或辅助治疗剂是在所述式I的佛波醇酯施用的同时、之前或之后施用。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗凝血剂、抑制素、贝特类药物、血管紧张素II受体阻断剂、抗血小板剂、血管紧张素-转化酶抑制剂、β -阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
【文档编号】A61P25/28GK104168957SQ201380014858
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2012年1月18日
【发明者】韩正涛, 程宏峰 申请人:华鸿新药公司