(2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种增强红细胞生成素的产生的化合物。本发明提供一种式(1)表示的化合物或类似物。(在该式中，R1表示芳族烃环基团或芳族杂环基；R2表示氢原子、烷基或杂环烷基；R3表示氢原子或烷基；A表示氢原子或羟基；L表示-NHCO-或-OCH2-；和X表示氮原子或=CH-)。
【专利说明】(2-杂芳基氨基）琥珀酸衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有红细胞生成素产生-增强活性的低分子量化合物。
【背景技术】
[0002] 红细胞生成素（下文中缩写为ΕΡ0)为红细胞造血必要的糖蛋白激素。其通常由 肾分泌，并且通过对存在于骨髓中的红细胞干细胞起作用，促进红细胞的产生。在呈现内 在EPO产生降低的疾病（例如慢性肾衰竭）中，由于红细胞产生降低和呈现贫血的症状，使 用基因-重组体人ΕΡ0,以替代疗法的形式提供治疗。然而，该基因-重组体人EPO已显示 具有缺点，例如为生物制备物，并且伴随昂贵的健康护理成本，由于为注射剂并且具有抗原 性，其具有差的便利性。
[0003] 另一方面，化合物例如4-羟基嘧啶-5-甲酰胺衍生物（参见专利文件1-3)和 5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物（参见专利文件4-8)已知为低分子量EPO诱导物。
[0004] 现有技术文件 专利文件 专利文件1 :国际公布WO 2009/117269 专利文件2:国际公布WO 2011/002623 专利文件3:国际公布WO 2011/002624 专利文件4:国际公布WO 2009/131127 专利文件5:国际公布WO 2009/131129 专利文件6:国际公布WO 2011/049126 专利文件7:国际公布WO 2011/049127 专利文件8:国际公布WO 2011/132633 发明概述 本发明的技术问题 本发明的发明人进行研究，为了提供具有优良的EPO产生-增强活性并且可用于治疗 由降低的EPO引起的疾病的新的低分子量化合物，和为了提供含有所述化合物的药物。
[0005] 解决问题的手段 为了解决前述问题，本发明的发明人发现具有（2-杂芳基氨基）琥珀酸结构的新的化 合物具有优良的EPO产生-增强活性，并且它们有效用于治疗由降低的EPO引起的疾病，从 而导致本发明的实现。
[0006] 根据本发明，提供以下通式（1)表示的新的（2-杂芳基氨基）琥珀酸化合物或其 药理学可接受的盐（下文中统称为本发明的化合物）。
[0007] 具体地，本发明提供： (1)以下通式（1)表示的化合物或其药理学可接受的盐：
[式1] 其中
【权利要求】
1. 以下通式（1)表示的化合物或其药理学可接受的盐： [式1]
其中 R1表示可具有1个或2个独立地选自取代基a的取代基的芳族烃环基团或可具有1 个或2个独立地选自取代基a的取代基的芳族杂环基； 取代基a表示由齒素原子、C1-C4烷基、齒代C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和 可被R4取代的芳族烃环基团组成的组； R2表示氢原子、C1-C4烧基或4元至7元杂环烧基； R3表不氢原子或C1-C4烧基； R4表示氰基、卤素原子或C1-C4烷氧基； A表示氢原子或羟基； L表示式-NHCO-表示的基团或式-OCH2-表示的基团；和 X表示氮原子或式=CH-表示的基团。
2. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地 选自取代基a的取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
3. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地 选自取代基a的取代基的苯基、萘基或吡啶基。
4. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地 选自取代基a的取代基的苯基或批陡基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 所述取代基a为由氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、环戊基和可被R4取代的 苯基组成的组，和 R4为氰基或甲氧基。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中 所述取代基a为由氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基和可被R4取代的苯基组成的组， 和 R4为甲氧基。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2为氢原子、甲基或 四氢吡喃基。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3为氢原子或甲基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中A为羟基。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L为式-NHCO-表示 的基团。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X为氮原子。
12. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其选自以下： 4-({5-[ (2, 4-二氯苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁 酸， 4-({5-[ (2, 4-二氟苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁 酸， 4_ ({5- [ (2-氯-4-氟苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁 酸， 4_{[4_羟基-5-(对甲苯基甲基氨基甲酰基）嘧啶-2-基]氨基}-4_氧代丁酸， 4_ ({5-[(4-氟-3-苯基苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代 丁酸， 4_ ({4-羟基-5-[(3-苯基苯基）甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁酸， 4_ [(5-{[4-(2-氰基苯基）苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基）氨基]-4-氧 代丁酸， 4_ [(5-{[3-(2-氰基苯基）苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基）氨基]-4-氧 代丁酸， 4_ [(4-羟基-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基）（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基]氨基甲酰 基}嘧啶-2-基）氨基]-4-氧代丁酸， 4_{[4_羟基-5-({l-[6-(4-甲氧基苯基）吡啶-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基） 嘧啶-2-基]氨基} -4-氧代丁酸， 4_ [(4-羟基-5-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基氨基甲酰基}嘧啶-2-基）氨基]-4-氧 代丁酸， 4_ ({5-[ (3-氟苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁酸， 4_ ({5- [ (3, 4-二氟苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁 酸， 4_ {[4-羟基-5-(间甲苯基甲基氨基甲酰基）嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸， 4_ {[4-羟基-5- (1-萘基甲基氨基甲酰基）嘧啶-2-基]氨基} -4-氧代丁酸， 4_ {[4-羟基-5- (2-萘基甲基氨基甲酰基）嘧啶-2-基]氨基} -4-氧代丁酸， 4-({5-[(3_环戊基苯基）甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基）-4-氧代丁 酸， 4_ ({4-羟基-5-[(3-苯基苯基）甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基）-4-氧代丁酸， 4_氧代-4-({5-[(4-苯基苯基）甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基）丁酸，和 4-[(5-{[4-(2_氰基苯基）苯基]甲氧基甲基}-2_吡啶基）氨基]-4-氧代丁酸。
13. -种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学 可接受的盐作为活性成分。
14. 权利要求13的药物组合物，用于预防和/或治疗贫血。
15. 权利要求13的药物组合物，用于产生红细胞生成素。
16. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐在用于生产药物中的用 途。
17. 权利要求16的用途，其中所述药物为用于预防和/或治疗贫血的药物。
18. -种用于产生红细胞生成素的方法，所述方法包括：对人给予药理学有效量的权 利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
19. 一种用于预防和/或治疗疾病的方法，所述方法包括：对人给予药理学有效量的 权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
20. 权利要求19的方法，其中所述疾病为贫血。
21. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其在用于治疗或预防 疾病的方法中使用。
22. 权利要求21的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述疾病为贫血。
【文档编号】A61P7/06GK104334528SQ201380027575
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】西达矢, 田中直树, 北泽亮子, 后藤力, 石山崇 申请人:第一三共株式会社