儿茶酚o-甲基转移酶活性抑制化合物的制作方法
【专利摘要】式(I)化合物，其中R1如权利要求所定义，其表现出COMT酶抑制活性，因此可用作COMT抑制剂。
【专利说明】儿茶酚O-甲基转移酶活性抑制化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及药理学活性的2-取代的4, 5-二羟基间苯二甲腈或其可药用盐和酯以 及含有它们的药物组合物，并且涉及其用作儿茶酚〇-甲基转移酶（COMT)的抑制剂的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 在患有帕金森氏病的患者脑中，多巴胺是不足的。在帕金森氏病的治疗中口服使 用左旋多巴。左旋多巴是可在脑中转化成多巴胺的多巴胺前体。然而，仅有少部分口服施 用的左旋多巴到达了脑部，因为左旋多巴会在外围系统中被COMT以及多巴脱羧酶（DDC)代 谢。COMT通过将其转化成3-0-甲基多巴来代谢左旋多巴，而3-0-甲基多巴在治疗上是无 效的并且当与左旋多巴竞争时是有害的。已经证实，COMT抑制剂作为左旋多巴治疗的辅助 剂在临床上用于治疗帕金森氏病是有效的。
[0004] 通常认为，血浆中的左旋多巴浓度反映了脑中的左旋多巴水平。因此，需要在血浆 中达到高的左旋多巴浓度。然而，用例如目前使用的COMT抑制剂恩他卡朋不能达到血浆中 的最佳左旋多巴浓度。
[0005] 此外，还显示COMT抑制剂可用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁（US 5446194) 以及用作预防糖尿病型血管机能障碍的抑制剂（W0 98/27973)。还公开了 COMT抑制剂可用 于治疗或控制疼痛（W0 01/68083)以及用于治疗多动腿综合征（RLS)、也被称为Ekbom' s 综合征（W0 2006/051154)。RLS的特征在于克制不住的移动双腿的冲动并伴有双腿深部的 其它不适感觉。
[0006] 某些具有COMT抑制活性的化合物是本领域已知的。作为COMT抑制剂的异黄 酮衍生物公开于US 3974184和CN 101643465A。作为COMT抑制剂的儿茶酚衍生物公开 于 US 5236952、US 5446194、WO 96/37456、WO 00/37423、WO 01/98250、WO 01/98251、 WO 02/02548、WO 02/22551、WO 2004/112729、WO 2005/058228、WO 2007/010085、 WO 2007/013830、WO 2007/063789、WO 2007/117165、JP 2008308493、JP 2008308494、 JP 2008308495、EP 2246338A1、WO 2009/081892、EP 2305633A1、JP 2011021010、JP 2012051884和JP 2012051885。作为COMT抑制剂的3-羟基吡啶-4 (IH)-酮衍生物、3-羟 基吡啶-2 (IH)-酮衍生物和5-羟基嘧啶-4 (3H)-酮衍生物分别公开于WO 2011/109254、W0 2011/109261和WO 2011/109267。作为COMT抑制剂的黄酮衍生物公开于CN 102755312A。 [0007] 发明概述
[0008] 本发明的目的是提供另外的可用于治疗其中COMT的抑制对其适用的疾病或状况 的儿茶酚〇-甲基转移酶的抑制剂。因此，本发明的目的是提供更多的可在哺乳动物、包括 人和动物的治疗中用作COMT抑制剂的化合物。此外，还提供了含有该化合物的药物组合 物。
[0009] 本发明的COMT抑制剂在左旋多巴治疗中提供了提高的左旋多巴血浆浓度。
[0010] 发明详述
[0011] 本发明涉及具有通式I的化合物或其可药用盐或酯：
[0012]
[0013] 其中
【权利要求】
1.式I化合物或其可药用盐或酯：
其中 R1是（c「c6)烷基、（C2-C6)链烯基、（C 2-C6)炔基、（C3-C7)环烷基、（C4-C ltl)环烯基、芳 基、（R2)2C = c-、卤素、羟基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基-s-、（C 4-Cltl)环烯基氧基、（C4-Cltl) 环烯基-s-、芳氧基、芳基-s-、杂芳氧基、杂芳基-s-、（R3)2N-、（R4) 2C = N-、杂环基、杂芳基、 芳基（C1-C6)烷基、（1-氨基-1-羧基甲基）-(C1-C 6)烷基、卤代（C1-C6)烷基、羟基（C1-C 6) 烷基、（C1-C6)烷氧基（C「C6)烷基、（C1-C 6)烷基-S-(C1-C6)烷基、（R3)2N-(Q-C 6)烷基、杂环 基（C1-C6)烷基、羧基（C2-C6)链烯基、（C 3-C7)环烷基（C2-C6)链烯基、芳基（C2-C 6)链烯基、 (C1-C6)烷氧基（C2-C6)链烯基、杂环基（C 2-C6)链烯基、杂芳基（C2-C6)链烯基、羧基（C 2-C6) 炔基、（C3-C7)环烷基（C2-C6)炔基、芳基（C 2-C6)炔基、（C1-C6)烷氧基（C2-C 6)炔基、杂环基 (C2-C6)炔基、杂芳基（C2-C6)炔基、卤代（C 1-C6)烷氧基、羟基（C1-C6)烷氧基、（C 1-C6)烷氧基 (C1-C6)烧氧基、（C1-C6)烧基-(c = 0)-〇-、R5-(S = o)-、r5-(o = S = 〇)-、轻基（C「C6)烧氧 基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基-(C = 〇) - (C2-C6)链烯基或（C1-C6)烷基-(C = 〇) -〇- (C1-C6) 烷基，其中所述的（C4-Cltl)环烯基、芳基、杂环基、杂芳基或（C3-C 7)环烷基自身或作为另一 个基团的一部分是未取代的或被1、2或3个取代基R6取代； R2在每次出现时独立地是羧基或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地是未取代 的或被1、2或3个取代基R6取代； R3在每次出现时独立地是H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)环烷基、芳基、（C3-C7)环烷基（C1-C 6) 烷基、羟基（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧基（C 1-C6)烷基，其中所述的（C3-C7)环烷基或芳基自 身或作为另一个基团的一部分在每次出现时独立地是未取代的或被1个取代基（C1-C6)烷 基、卤素、羟基、（C1-C6)烷氧基或羟基（C1-C6)烷基所取代； R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地是未取代的 或被1个取代基（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C6)烷氧基所取代； R5是（C1-C6)烷基、芳基、羟基或（C1-C 6)烷氧基，其中所述的芳基是未取代的或被1、2 或3个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、（C2-C 6)链烯基、羧基、氰基、芳基、卤素、羟基、 (C1-C6)烧氧基、（C1-C6)烧基-S-、（C 4-Cltl)环烯基氧基、（C4-Cltl)环烯基-S-、芳氧基、芳 基-S-、杂芳氧基、杂芳基-s-、（r7)2n-、杂芳基、羧基（C1-C 6)烷基、芳基（C1-C6)烷基、卤代 (C1-C6)烷基、羟基（c「c6)烷基、（C1-C 6)烷氧基（c「c6)烷基、杂环基（c「c6)烷基、（C1-C 6)烷 基-(C = 0) -、（C「C6)烧氧基-(C = 〇)-、杂环基-(C = 0) -、（R7) 2N_ (C = 〇)-、齒代（C「C6) 烧氧基、R8-(S = 0)-、R8-(0 = S = 0)-、（C1-C6)烧氧基-(C = (D)-(C1-C6)烧基、（R7)2N-(C = 0)-(&-(；)烷基或（C1-C6)烷氧基（C1-C 6)烷氧基-(C = 〇)-，其中所述的芳基、杂芳基或 杂环基自身或作为另一个基团的一部分在每次出现时独立地是未取代的或被1个取代基 (C1-C6)烷基所取代； 或者均连接到相同碳环原子上的R6和R6与它们所连接的碳环原子一起形成-(c = 〇)_基团； R7在每次出现时独立地是H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)环烷基或羧基（C1-C6)烷基，其中所 述的（C3-C7)环烷基在每次出现时独立地是未取代的或被1个取代基（C1-C 6)烷基所取代； R8在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、羟基、（C1-C 6)烷氧基或（R9)2N-; R9在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 R1是（C「C6)烷基、（C2-C6)链烯基、（C 2-C6)炔基、（C4-Cltl)环烯基、芳基、卤素、羟基、 (C4-Cltl)环烯基氧基、芳氧基、芳基-S-、杂芳基-S-、（R3) 2N-、（R4) 2C = N-、杂环基、杂芳基、芳 基（C「C6)烷基、羟基（C「C6)烷基、（R3)2N-(Q-C 6)烷基、杂环基（C「C6)烷基、羧基（C2-C6) 链烯基、（C3-C7)环烷基（C2-C6)链烯基、芳基（C 2-C6)链烯基、（C1-C6)烷氧基（C2-C 6)链烯基、 杂芳基（C2-C6)链烯基、芳基（C2-C6)炔基、（C 1-C6)烷氧基（C2-C6)炔基、R5-(S = 0)-、R5-(0 =S = 〇)-或（C1-C6)烷氧基-(C = 〇)-(C2-C6)链烯基，其中所述的（C4-Cltl)环烯基、芳基、 杂环基、杂芳基或（C3-C7)环烷基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1、2或3 个取代基R6取代； R3在每次出现时独立地是H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)环烷基、芳基、（C3-C7)环烷基（C1-C 6) 烷基、羟基（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧基（C 1-C6)烷基，其中所述的（C3-C7)环烷基或芳基 自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1个取代基（C1-C6)烷基所取代； R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地被1个取代 基（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C6)烷氧基所取代； R5是芳基，其中所述的芳基被1个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、（C2-C 6)链烯基、羧基、氰基、芳基、卤素、羟基、 (C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基-S-、芳氧基、杂芳基、羧基（C「C 6)烷基、芳基（C「C6)烷基、卤代 (C1-C6)烷基、羟基（c「c6)烷基、（C1-C 6)烷氧基（c「c6)烷基、杂环基（c「c6)烷基、（C1-C 6)烷 基-(C = 0) -、（C「C6)烧氧基-(C = 〇)-、杂环基-(C = 0) -、（R7) 2N_ (C = 〇)-、齒代（C「C6) 烧氧基、R8-(0 = S = 0)-、（C1-C6)烧氧基-(C = (D)-(C1-C6)烧基、（R7)2N-(C = (D)-(C1-C6) 烷基或（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基-(C = 〇)-，其中所述的芳基、杂芳基或杂环基自身或 作为另一个基团的一部分在每次出现时独立地是未取代的或被1个取代基（C1-C6)烷基所 取代； 或者均连接到相同碳环原子上的R6和R6与它们所连接的碳环原子一起形成-(C = 〇)_基团； R7在每次出现时独立地是H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)环烷基或羧基（C1-C6)烷基，其中所 述的（C3-C7)环烷基是未取代的； R8在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基或（R9) 2N-; R9在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中 R1 是（C「C6)烷基、（C2-C6)链烯基、（C2-C 6)炔基、（C4-Cltl)环烯基、芳基、卤素、（C4-C ltl) 环烯基氧基、芳氧基、芳基-S-、杂芳基-S-、（R3) 2N-、（R4)2C = N-、杂环基、杂芳基、芳基 (C「C6)烷基、（R3)2N-(C「C6)烷基、羧基（C 2-C6)链烯基、（C3-C7)环烷基（C2-C 6)链烯基或芳 基（C2-C6)链烯基，其中所述的（C4-Cltl)环烯基、芳基、杂环基、杂芳基或（C 3-C7)环烷基自身 或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1、2或3个取代基R6取代； R3在每次出现时独立地是H、（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基（C1-C6)烷基； R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地被1个取代 基（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C6)烷氧基所取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、氰基、芳基、卤素、羟基、（C 1-C6)烷氧基、（C1-C6) 烷基-S-、羧基（C1-C6)烷基、芳基（C1-C6)烷基、卤代（C 1-C6)烷基、羟基（C1-C6)烷基、（C1-C 6) 烷氧基（c「c6)烷基、杂环基-(C = 〇)-、（r7)2n-(c = o)-r8-(o = S = 〇)-或（c「c6)烷氧 基-(C = 0)-(Ci-C6)烷基，其中所述的芳基或杂环基自身或作为另一个基团的一部分是未 取代的； R7在每次出现时独立地是H、（C1-C6)烷基或（C3-C 7)环烷基，其中所述的（C3-C7)环烷 基是未取代的； R8在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基或（R9) 2N-; R9在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中 R1是（C「C6)烷基、（C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳氧基、芳基-S-、（R 3)2N-、（R4)2C = N-、 杂环基、杂芳基、芳基（C1-C6)烷基、（C3-C7)环烷基（C 2-C6)链烯基或芳基（C2-C6)链烯基，其 中所述的芳基、杂环基、杂芳基或（C3-C7)环烷基自身或作为另一个基团的一部分是未取代 的或被1、2或3个取代基R6取代； R3在每次出现时独立地是H或（C1-C6)烷基； R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地被1个取代 基（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C6)烷氧基所取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、氰基、芳基、卤素、羟基、（C 1-C6)烷氧基、（C1-C6) 烷基-S-、羧基（C1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷基、羟基（C 1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基（C1-C 6) 烷基、杂环基-(C = 0) -、（R7) 2N- (C = 0)-或R8- (0 = S = 0)-，其中所述的芳基或杂环基自 身或作为另一个基团的一部分是未取代的； R7在每次出现时独立地是H或（C1-C6)烷基； R8在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中 R1是（C1-C6)烷基、（C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳氧基、芳基-S-、（R 3)2N-、杂环基、杂芳 基、芳基（C1-C6)烷基或芳基（C2-C6)链烯基，其中所述的芳基、杂环基或杂芳基自身或作为 另一个基团的一部分是未取代的或被1、2或3个取代基R6取代； R3在每次出现时独立地是H或（C1-C6)烷基； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、卤素、羟基、（C 1-C6)烷氧基、羧基（C1-C6)烷基、 卤代（C1-C6)烷基或（R7)2N-(C = 0)-; R7在每次出现时独立地是H或（C1-C6)烷基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中 R1是（C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳氧基、芳基-S-、（R 3)2N-、杂芳基、芳基（C「C6)烷基 或芳基（C2-C6)链烯基，其中所述的芳基或杂芳基自身或作为另一个基团的一部分是未取 代的或被1或2个取代基R6取代； R3在每次出现时独立地是H或（C1-C6)烷基； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、卤素、（C1-C 6)烷氧基、羧基（C1-C6)烷基或卤代 (C1-C6)烧基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中 R1是（C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳基-S-、杂芳基或芳基（C 1-C6)烷基，其中所述的芳 基或杂芳基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C 6)烷氧基。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R1是（C2-C6)链烯基、卤素、芳基-S-或芳基（C1-C 6)烷基，其中所述的芳基作为另一个 基团的一部分是未取代的或被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C 6)烷氧基。
9. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R1是（C2-C6)链烯基、芳基、芳基-S-、杂芳基或芳基（C 1-C6)烷基，其中所述的芳基或杂 芳基自身或作为另一个基团的一部分被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中 札是（C2-C6)链烯基、芳基-S-或芳基（C1-C6)烷基，其中所述的芳基作为另一个基团的 一部分被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基。
11. 根据权利要求7所述的化合物，其中R1是（C2-C6)链烯基。
12. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R1是芳基，其中所述的芳基是未取代的或被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C 6)烷氧基。
13. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R1是芳基-S-，其中所述的芳基是未取代的或被1或2个取代基R6取代；R6在每次出现 时独立地是（C1-C6)烧基、齒素或（C1-C6)烧氧基。
14. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R1是杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基、卤素或（C1-C 6)烷氧基。
15. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R1是芳基（C1-C6)烷基，其中所述的芳基被1或2个取代基R 6取代； R6在每次出现时独立地是（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是2-溴-4, 5-二羟基间苯二甲腈、 4, 5-二轻基_2_(苯基乙块基）间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_(丙-1-块基）间苯二甲臆、 4, 5-二羟基-2-(1-甲基-IH-吡咯-2-基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(噻吩-2-基） 间苯二甲腈、2-(呋喃-2-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、3'，4'，5' -三氟-3, 4-二羟 基联苯_2, 6-二甲臆、4, 5-二轻基_2_(萘-1-基）间苯二甲臆、4'-叔丁基-3, 4-二 羟基联苯-2, 6-二甲腈、3, 4-二羟基-4' -(羟基甲基）联苯-2, 6-二甲腈、4, 5-二羟 基-2_(萘_2_基）间苯二甲臆、3, 4-二轻基_4'_(异丙硫基）联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二 轻基-4' -(甲硫基）联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二轻基-4' -异丙氧基联苯-2, 6-二甲臆、 4'-(乙硫基）_3, 4_二轻基联苯_2, 6_二甲臆、3, 4_二轻基_4'_异丙氧基_3'，5'-二甲基 联苯-2, 6-二甲臆、4 ' - 丁基-3, 4-二轻基联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二轻基-2 '，4 '，5 ' -二 甲基联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二轻基-2'，5' -二甲基联苯-2, 6-二甲臆、2-环己烯 基-4, 5-二轻基间苯二甲臆、3' -乙基-3, 4-二轻基联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二轻基联 苯-2, 4'，6-三甲腈、3, 4-二羟基-4' -(异丙基磺酰基）联苯-2, 6-二甲腈、2'，6' -二氰 基-3'，4' -二羟基-N，N-二甲基联苯-4-磺酰胺、(E) -4, 5-二羟基-2-(戊-1-烯基）间 苯二甲腈、2'，6' -二氰基-3'，4' -二羟基联苯-3-甲酸、3, 4-二羟基-4' -(1-甲氧基乙 基）联苯_2, 6-二甲臆、（E) _2_ (3, 3-二甲基丁 -1-烯基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、3, 4-二 轻基-2' -甲基联苯-2, 6-二甲臆、（E)-2_(2_环己基乙烯基）_4, 5-二轻基间苯二甲臆、 (Z) -4, 5-二轻基_2_(丙-1-烯基）间苯二甲臆、3-(2'，6' -二氰基-3'，4' -二轻基联 苯-4-基）丙酸、3, 4-二羟基-3'-(羟基甲基）联苯-2, 6-二甲腈、3, 4-二羟基-3'-(甲氧 基甲基）联苯-2,6-二甲腈、2'，6'-二氰基-3'，4'-二羟基4，^二丙基联苯-4-甲酰胺、 (E) -4, 5-二轻基_2_(丙-1-烯基）间苯二甲臆、3, 4-二轻基联苯-2, 6-二甲臆、3'，4'-二 氯_3, 4-二轻基联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二轻基-3' -(二氟甲基）联苯-2, 6-二甲臆、 2_ (呋喃-3-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、3, 4-二羟基-4'-(三氟甲基）联苯-2, 6-二甲 腈、4, 5-二羟基-2-(噻吩-3-基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(5-甲基呋喃-2-基）间 苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(5-甲基噻吩-2-基）间苯二甲腈、2-苄基-4, 5-二羟基间苯二 甲腈、2-(苯并呋喃-2-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(5-氯噻吩-2-基）-4, 5-二羟基 间苯二甲腈、2-(苯并[b]噻吩-2-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、（E)-4, 5-二羟基-2-苯 乙稀基间苯二甲臆、4' -乙基_3, 4_二轻基联苯_2, 6_二甲臆、3, 4_二轻基_3'，5' -二甲 基联苯_2, 6-二甲臆、4, 5-二轻基_2_ (苯硫基）间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_ (对-甲苯 基硫基）间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_ (4-甲基节基）间苯二甲臆、2-(4-氟节基）_4,5_二 羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(4-羟基苄基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(2-甲氧基 苄基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(4-(三氟甲氧基）苄基）间苯二甲腈、2-(3-氟-4-甲 氧基节基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、2-(2-氟节基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、4, 5-二 轻基-2- (2-甲基节基）间苯二甲臆、2-(2, 5-二甲基节基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、 2- (3-氟_5_甲基节基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、3- (2, 6-二氰基-3, 4-二轻基节基）苯甲 酸、2- (4-氟-3-甲基苄基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2- (3-甲基苄基）间苯 二甲腈、2- (5-氟-2-甲氧基苄基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2- (3, 5-二甲基苄基）-4, 5-二 轻基间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_ (4-异丙基节基）间苯二甲臆、2- (4-乙基节基）-4, 5-二 羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(萘-1-基甲基）间苯二甲腈、5-(2, 6-二氰基-3, 4-二 羟基苄基）-2-羟基苯甲酸、2-(2, 4-二甲基苄基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(3, 6-二 氢-2H-吡喃-4-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-环戊烯基-4, 5-二羟基间苯二甲腈、 (E) -3- (2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯基）丙烯酸、（E) -4, 5-二羟基-2- (3-甲氧基丙-1-烯 基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(5-(吗啉-4-基-甲基）噻吩-2-基）间苯二甲腈、3, 4-二 羟基-4' -(吗啉-4-羰基）联苯-2, 6-二甲腈、2- (5' -己基-2, 2' -联噻吩-5-基）-4, 5-二 羟基间苯二甲腈、2-(1-苄基-IH-吡唑-4-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(5-己基噻 吩-2-基）_4, 5-二羟基间苯二甲腈、（Z)-2-( 丁 -2-烯基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、 4, 5-二羟基-2- (3-甲基丁 -2-烯基）间苯二甲腈、（E) -2- ( 丁 -2-烯基）-4, 5-二羟基间苯 二甲腈、4, 5-二羟基-2-甲基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2- (2-甲基丙-1-烯基）间苯二甲 臆、3, 4-二轻基_3'_甲基联苯-2, 6-二甲臆、4, 5-二轻基-2-乙烯基间苯二甲臆、4, 5-二 羟基-2-(丙-1-烯-2-基）间苯二甲腈、2- (2-乙氧基噻唑-5-基）-4, 5-二羟基间苯二甲 臆、2-烯丙基-4, 5-二轻基间苯二甲臆、3'-(叔丁氧基甲基）-3, 4-二轻基联苯-2, 6-二甲 臆、2'，6' -二氰基-3'，4' -二轻基联苯-3-甲酸叔丁酯、3, 4-二轻基联苯-2, 3'，6-二甲 腈、2'，6'-二氰基-3'，4'-二羟基-N，N-二丙基联苯-3-甲酰胺、2'，6'-二氰基-N-环己 基-3 '，4 ' -二羟基联苯-4-甲酰胺、2 '，6 ' -二氰基-N-环己基-3 '，4 ' -二羟基联苯-3-甲 酰胺、2'，6'-二氰基-N，N-二乙基-3'，4'-二羟基联苯-4-甲酰胺、2'，6'-二氰基-N，N-二 乙基-3'，4'-二羟基联苯-3-甲酰胺、2'，6'-二氰基-N-乙基-3'，4'-二羟基联苯-3-甲 酰胺、2'，6' -二氰基-3'，4' -二羟基-N，N-二甲基联苯-3-甲酰胺、4' -氟-3, 4-二羟基 联苯-2, 6-二甲臆、3 '，4 ' -二氟-3, 4-二轻基联苯-2, 6-二甲臆、4 ' -氟-3, 3 '，4-二轻基 联苯-2, 6-二甲臆、（E) -4, 5-二轻基_2_ (3-苯基丙-1-烯基）间苯二甲臆、4'-氟-3, 4-二 羟基-3' -甲氧基联苯-2, 6-二甲腈、5-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯基）噻吩-2-甲酸、 3, 4-二羟基-4'-(甲基磺酰基）联苯-2, 6-二甲腈、3, 4-二羟基-4'-丙氧基联苯-2, 6-二 甲腈、2'，6' -二氰基-3'，4' -二羟基联苯-4-甲酸、4' -氯-3, 4-二羟基-3' -甲基联 苯-2, 6-二甲腈、4, 5-二羟基-2- (5-苯基噻吩-2-基）间苯二甲腈、3, 4-二羟基-4' -异丙 基联苯_2, 6_二甲臆、3, 4_二轻基_4'_丙基联苯_2, 6_二甲臆、4, 5_二轻基_2_ (1_苯基乙 烯基）间苯二甲腈、2'，6'-二氰基-3'，4'-二轻基联苯-2-甲酸、4_(2, 6-二氰基-3, 4-二 羟基苄基）苯甲酸、（E)-4, 5-二羟基-2-(4-甲氧基苯乙烯基）间苯二甲腈、3, 4-二羟 基-3'，4' -二甲基联苯_2, 6_二甲臆、（E) _4, 5_二轻基_2_ (4_甲基苯乙稀基）间苯二 甲腈、4, 5-二羟基-2-(6-羟基萘-2-基）间苯二甲腈、4' -氟-3, 4-二羟基-3' -甲基联 苯-2, 6-二甲腈、4, 5-二羟基-2- (3-甲基丁 -2-烯-2-基）间苯二甲腈、2- (2, 5-二甲基噻 吩-3-基）_4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(2, 3-二氟-4-甲基苄基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、 2- (4- (2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苄基）苯基）丙酸、（E) -2- (3-环戊基丙-1-烯基）-4, 5-二 羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(1-异丁基-IH-吡唑-4-基）间苯二甲腈、2-(4-(2,6_二 氰基-3, 4-二羟基苯基）-lH-吡唑-1-基）乙酸、4, 5-二羟基-2-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(3-甲氧基丙-1-炔基）间苯二甲腈、（E)-4, 5-二 轻基_2-(2-(卩||吩基）乙稀基）间苯_甲臆、（E)(2 -环丙基乙稀基）-4, 5- _轻基 间苯二甲腈、2'，6' -二氰基-3'，4' -二羟基联苯-4-甲酰胺、3, 4-二羟基-3'，4' -二甲 氧基联苯-2, 6-二甲臆、3, 4-二轻基-3' -异丙基联苯-2, 6-二甲臆、2-(2, 3-二氢苯并呋 喃-5-基）_4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(6-甲氧基萘-2-基）间苯二甲腈、 4, 5-二羟基-2-(4-(羟基甲基）苄基）间苯二甲腈、2-(2, 6-二氟-3-甲基苄基）-4, 5-二 轻基间苯二甲臆、4, 5-二轻基-2-(4-(二氟甲基）苯硫基）间苯二甲臆、2-(2, 4-二甲基苯 硫基）_4, 5-二羟基间苯二甲腈、3-(4-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯硫基）苯基）丙酸甲酯、 4, 5-二轻基_2_(对-甲苯基氧基）间苯二甲臆、（E)_2_(2, 4-二氟苯乙烯基）_4,5_二轻 基间苯二甲臆、（E)-4, 5-二轻基-2-(3-(二氟甲基）苯乙烯基）间苯二甲臆、（E)-4, 5-二 轻基-2-(4-甲基戊-1-烯基）间苯二甲臆、（E)-2-(3, 5-二氟苯乙烯基）-4,5-二轻基间 苯二甲臆、2-(4_ (2, 6-二氰基-3, 4-二轻基节基）苯基）乙酸、2-(4-氯节基）_4,5_二轻 基间苯二甲臆、3, 4-二轻基-4' -甲基联苯-2, 6-二甲臆、3- (4- (2, 6-二氰基-3, 4-二轻 基苄基）苯基）丙酸、4, 5-二羟基-2-(4-(三氟甲基）苄基）间苯二甲腈、（E)-4, 5-二羟 基-2-(4-(三氟甲基）苯乙烯基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基） 间苯二甲臆、4_(2, 6_二氛基_3, 4_二轻基苯硫基）苯甲酸、2_(4_乙基苯硫基）_4, 5_二 轻基间苯二甲臆、(4-氯苯硫基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_ (邻-甲 苯基硫基）间苯二甲腈、4-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯硫基）苯甲酸甲酯、2-(2-氯 苯硫基）_4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯硫基）苯甲酸甲酯、 2-(4-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯硫基）苯基）乙酸、2-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯硫 基）苯甲酸、3-(4-(2, 6-二氰基-3, 4-二羟基苯硫基）苯基）丙酸、4, 5-二羟基-2-(4-甲 氧基苯硫基）间苯二甲腈、2-(4-(2,6_二氰基-3, 4-二羟基苄基）苯基）乙酸甲酯、4, 5-二 轻基-2-(3-甲氧基苯硫基）间苯二甲臆、4-(2,6-二氰基-3, 4-二轻基苯氧基）苯甲酸 甲酯、4, 5-二轻基_2_(批陡_4_基硫基）间苯二甲臆、3_(2, 6-二氰基-3, 4-二轻基苯 硫基）苯甲酸、2-(4-氰基苯硫基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_(萘_2_基 硫基）间苯二甲臆、2-(4_(2, 6-二氰基-3, 4-二轻基节基）苯基）_N, N-二乙基乙醜胺、 2- (4-乙基苯氧基）-4, 5- _轻基间苯_甲臆、2- (4-乙醜基苯氧基）-4, 5- _轻基间苯_甲 臆、4, 5-二轻基_2_(1-氧代-2, 3-二氢-IH-讳-5-基氧基）间苯二甲臆、2-(2'，6' -二 氛基-3'，4' -二轻基联苯_4_基）乙酸、2_(2, 4_二甲基苯氧基）_4, 5_二轻基间苯二甲 臆、2-(4-氯苯氧基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、4, 5-二轻基-2-(4-(二氟甲基）苯氧基）间 苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(1H-茚-3-基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(吗啉-4-基-甲 基）间苯二甲腈、2_((二乙基氨基）甲基）_4, 5-二羟基间苯二甲腈盐酸盐、4, 5-二羟 基-2_(( (2-轻基乙基）氨基）甲基）间苯二甲臆盐酸盐（1:1)、4, 5-二轻基_2_ (3-轻基 丙基）间苯二甲腈、2-氨基-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(吡咯烷-1-基） 间苯二甲腈、2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-吗 啉-4-基-间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(异丙基氨基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(3-甲 氧基丙基氨基）间苯二甲腈、2, 4, 5-三羟基间苯二甲腈、2-乙基-4, 5-二羟基间苯二甲 腈、3, 4-二羟基-4' -甲氧基联苯-2, 6-二甲腈、3, 4-二羟基-3' -(吗啉-4-羰基）联 苯-2, 6-二甲腈、N-丁基-2'，6' -二氰基-3'，4' -二羟基联苯-4-甲酰胺、2-(3, 3-二 甲基丁基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(哌啶-1-基）间苯二甲腈、2-(己 基氨基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(环己基氨基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟 基-2-(2-甲氧基乙基氨基）间苯二甲腈、2-(4-苄基哌啶-1-基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、 4, 5-二羟基-2-(戊烷-3-基氨基）间苯二甲腈、（E)-2-(4-乙基亚苄基氨基）-4, 5-二羟 基间苯二甲腈、（E)-4, 5-二羟基-2-(4-甲氧基亚苄基氨基）间苯二甲腈、（E)-2-(4-氟亚 苄基氨基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-甲苯磺酰基间苯二甲腈、4-(2, 6-二 氰基-3, 4-二轻基苯氧基）苯甲酸、2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基）-4,5-二轻基间苯二 甲臆、2-(4-氟苯硫基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、2-(联苯_4_基甲基）-4, 5-二轻基间 苯二甲腈、2-(4-氯-2-甲基苄基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、2-(2-乙基苄基）-4, 5-二 轻基间苯二甲臆、(2, 3-二氢-IH-讳_5_基氧基）-4, 5-二轻基间苯二甲臆、4, 5-二轻 基-2-(对-甲苯基亚磺酰基）间苯二甲腈的对映体A、4, 5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰 基）间苯二甲腈的对映体B、2-((环己基甲基）氨基）-4, 5-二羟基间苯二甲腈、4, 5-二羟 基_2_ (4_苯氧基苯硫基）间苯二甲臆、4, 5_二轻基_2_ (批陡_3_基）间苯二甲臆、4, 5_二 羟基-2-(4-(2, 2, 2-三氟乙基）苄基）间苯二甲腈、4, 5-二羟基-2-(4-甲基-2-(三氟甲 基）节基）间苯二甲臆、4, 5-二轻基_2_ ((4-(吗啉-4-撰基）苯基）硫基）间苯二甲臆、 4, 5-二羟基-2-(甲基（对-甲苯基）氨基）间苯二甲腈或4, 5-二羟基-2-((6-甲氧基 萘-2-基）甲基）间苯二甲腈。
17. 用作药物的权利要求1至16中的任一项所述的化合物。
18. 用于治疗其中COMT抑制剂对其适用的疾病或状况的权利要求1至16中的任一项 所述的化合物。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中所述疾病是帕金森氏病。
20. 权利要求1至16中的任一项所述的化合物在制备用于治疗其中COMT抑制剂对其 适用的疾病或状况的药物中的应用。
21. 根据权利要求20所述的应用，其中所述疾病是帕金森氏病。
22. 用于治疗其中COMT抑制剂对其适用的疾病或状况的方法，该方法包括向需要所述 治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1至16中的任一项所述的化合物。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是帕金森氏病。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中左旋多巴治疗被增效。
25. 包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至16中的任一项所述的化合物和可 药用载体、稀释剂、赋形剂或其混合物的药物组合物。
26. 根据权利要求25所述的药物组合物，其中该组合物还包含至少一种其它活性成 分。
27. 根据权利要求26所述的药物组合物，其中该组合物包含左旋多巴和卡比多巴。
【文档编号】A61K31/277GK104334525SQ201380027184
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年5月24日
【发明者】M·阿赫马克, D·丁贝尔, M·考帕拉, A·卢伊罗, T·帕尤宁, J·皮斯蒂宁, E·蒂艾宁, M·瓦斯曼, J·梅辛格 申请人:奥赖恩公司