用于治疗炎症的氨基三唑并吡啶及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I化合物的新医学用途，具体而言其用于治疗炎症性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。具体而言，所述的化合物抑制JAK(酪胺酸激酶家族)，且更具体而言JAK1。本发明也提供包括所述的化合物的药物组合物、通过施用所述的化合物来预防和/或治疗涉及以下疾病的方法：炎症性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多有关的疾病。
【专利说明】用于治疗炎症的氨基三唑并吡啶及其药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及本发明式I化合物的医学用途。具体而言，本发明涉及本发明式I化合 物在治疗以下疾病中的用途：炎症性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉 及软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。具 体而言，所述的化合物抑制JAK (酪胺酸激酶家族），且更具体而言JAKl。本发明也提供包 括所述的化合物的药物组合物和通过施用本发明式I化合物来预防和/或治疗包含以下疾 病的方法：炎症性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的 疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
[0002] Janus激酶（JAK)是将细胞因子信号自膜受体转导至STAT转录因子的细胞质酪胺 酸激酶。阐述四个JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在细胞因子结合至其受体后， JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化、之后STAT发生磷酸化，随后磷酸化STAT迁移 至细胞核以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导作用于干扰素、大多数白介素以及各种细 胞因子和内分泌因子，例如 EP0、TP0、GH、0SM、LIF、CNTF、GM-CSF 和 PRL(Vainchenker W.等 人（2008))。
[0003] 遗传模型和小分子JAK抑制剂研究的组合公开若干种JAK的治疗潜力。
[0004] JAKl是免疫-炎症性疾病领域的靶标。JAKl与其他JAK发生异源二聚化以转导 细胞因子引发的促炎症信号传导。因此，令人感兴趣的是，通过抑制JAKl来治疗免疫-炎 症性疾病（具有使用JAKl信号传导的与病理学相关的细胞因子，例如IL-6、IL-4、IL-5、 IL-12、IL-13、IL-23或IFNy)以及由JAK介导的信号转导引发的其他疾病。
[0005] 在JAK家族成员的作用中，存在一些重迭，这是由于大多数信号传导路径涉及一 种以上的JAK，然而对于一些生长因子（例如红细胞生成素和促血小板生成素）仅涉及 JAK2。
[0006] JAK3在经由传递由白介素（IL)-2产生的信号来阻断免疫功能中起主要作用。
[0007] 另一方面，TYK2似乎将与JAK2和JAK3组合作用以转导诸如IL-12和IL-23等细 胞因子的信号传导。
[0008] 已使用JAK家族成员中的每一种缺失的小鼠对JAK酶的作用进行了主要研究。由 于细胞因子通过JAKl的信号传导存在缺陷，JAKl敲除的小鼠呈现围产期致死表型且也具 有缺陷性淋巴发育和功能。由于定向型红系造血失败，JAK2缺陷在第12天时导致胚胎致 死性。JAK3缺陷型小鼠具有严重的合并的免疫缺陷（SCID)表型但并不具有非免疫性缺陷 (Verstovsek, 2009, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. ,636-42)〇
[0009] 如使用泛JAK抑制剂已观察到，非选择性抑制可能与诸如以下等副作用相关： 贫血、感染率增加、嗜中性和淋巴细胞计数较少、血红蛋白减少和胆固醇含量升高（Elie Dolgin, 2011, Nature Reviews Drug Discovery 10,717-718)〇
[0010] 因此，研发出选择性JAK抑制剂将有益于最小化这样的副作用。
【背景技术】 toon] 软骨退化是多种疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎最显著。类风湿 性关节炎（RA)是一种慢性关节退化性疾病，其特征在于关节结构炎症和受到破坏。若不 对该疾病加以抑制，则其会导致实质失能及因丧失关节功能而引发的疼痛以及甚至过早死 亡。因此，RA治疗的目标不仅在于减缓疾病且在于达到好转以终止关节破坏。除疾病结 果的严重性外，RA的高患病率（全世界约0. 8%的成人受侵袭）也意味着高的社会-经济 影响。（关于 RA 的综述参见 Smolen 和 Steiner (2003) ;Lee 和 Weinblatt (2001) ;Choy 和 Panayi (2001) ;(V Dell (2004)和 Firestein (2003))。
[0012] JAKl参与许多细胞因子及激素的细胞内信号转导。可通过JAKl抑制剂来改善与 这样的细胞因子及激素中的任一种相关的病况。因此，若干过敏、炎症及自体免疫障碍可获 益于本发明所述化合物的治疗，这样的障碍包含类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型 特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、组织纤维化、嗜酸性炎症、食道 炎、炎症性肠病（例如克罗恩氏病（Crohn' s disease)、溃疡性结肠炎）、移植、移植物抗宿 主疾病、银屑病、肌炎、银屑病性关节炎、关节黏连性脊椎炎、幼年型特发性关节炎、多发性 硬化（Kopf等人，2010)。
[0013] 银屑病是可侵袭皮肤的疾病。然而，并未完全了解银屑病的原因，人们相信其是与 细胞因子（具体而言TNFCI)释放相关的免疫介导相关疾病，其引起炎症及皮肤细胞的快 速再现。此假设已经以下观察结果证实：免疫阻抑药物可清除银屑病斑块（Zenz R、Eferl R、Kenner L 等人(2005) "Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins，'。Nature 437(7057) :369-75) 〇
[0014] 银屑病也可导致关节炎症，此称为银屑病性关节炎。银屑病患者总人数的 10%-30%也患有银屑病性关节炎（Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP) (2004年 11 月 18 日）JGuideline on Clinical Investigation of Medicinal Products indicated for the treatment of Psoriasis")。银屑病因其慢性复发性质而难 以治疗。最近已证实抑制JAK可成功改善银屑病病症。（Punwani等人，（2012)"Preliminary clinical activity of a topical JAKl/2inhibitor in the treatment of psoriasis，'J Am Acad Dermatol. ,67,4,658-664)。
[0015] 炎症性肠病（IBD)是一组结肠和小肠的炎症性病症。IBD的主要类型是克罗恩氏 病及溃瘍性结肠炎。最近已经由全基因组关联（genome-wide association, GWAS)研究发 现，T细胞蛋白酪胺酸磷酸酶（TCPTP)是JAK/STAT及生长因子受体磷酸酶，其已通过GWAS 与1型糖尿病、类风湿性关节炎及克罗恩氏病的发病机制相关联（Zikherman等人，J Clin Invest. 2011Dec ;121 (12) :4618-21)。因此，抑制JAK路径可能提供治疗IBD的方式。
[0016] 人们已发现在包含骨髓增生性障碍的其他病症中也涉及JAK家族成员 (0' Sullivan 等人，2007, Mol Immunol. 44 (10) :2497-506)，其中已鉴别出 JAK2 中的突 变。此表明JAK(尤其JAK2)的抑制剂也可用于治疗骨髓增生性障碍。此外，JAK家族（尤 其JAK1、JAK2及JAK3)与癌症（尤其白血病，例如急性髓性白血病（0' Sullivan等人， 2007, Mol Immunol. 44(10) :2497-506 ;Xiang 等人，2008, "Identification of somatic JAKlmutations in patients with acute myeloid leukemia"Blood First Edition Paper，2007 年 12 月 26 日在线预公开；DOI 10. 1182/blood-2007-05-090308)及急性成淋 巴细胞性白血病（Mullighan等人，2009))、皮肤T细胞淋巴瘤（Zhang等人，1996, PNAS，93， 9148-9153)或实体肿瘤（例如子宫平滑肌肉瘤（Constantinescu等人，2007，Trends in Biochemical Sciences 33(3) :122-131)、前列腺癌（Tam 等人，2007, British Journal of cancer，97,378_383)及乳腺癌（Berishaj 等人，2007，Breast cancer Research 9 :R32)) 相关。这样的结果表明，JAK(尤其JAKl)的抑制剂也可用于治疗癌症（白血病及实体肿瘤 (例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌））。
[0017] 此外，卡斯尔曼病（Castleman' s disease)、多发性骨髓瘤、系膜增生性肾小 球肾炎、银屑病及卡波西氏肉瘤（Kaposi^ s sarcoma)可能是由于细胞因子IL-6分 泌过多所致，细胞因子IL-6的生物效应是由细胞内JAK-STAT信号传导介导（Tetsuji Naka、Norihiro Nishimoto 和 Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002,4 (增干U 3)： S233-S242)。此结果显示，JAK抑制剂也可用于治疗这样的疾病。
[0018] 当前疗法并不令人满意且因此本领域仍需要鉴别其他可用于治疗以下疾病的化 合物：炎症性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的疾病、 先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病，尤其类风湿性关节炎。
[0019] 此外，这样的病症是需要长期治疗且重复摄取药物的慢性病症。长期治疗可能对 患者及医师一样均是沉重负担，这是由于患者可能无法耐受或变得无法耐受药物，且此外 高剂量或高剂量频率可能引起不适副作用和/或低患者依从性，其中该患者可能偶然、有 意或意外地错过一次给药。不遵从性对慢性疾病的影响有所不同，且介于最低至极显著范 围内。（Ingersoll 等人，2008J Behav Med. ;31 (3) :213-224)。
[0020] 因此，本领域需要鉴别出更多化合物以增强医师的手段，及具有低频率剂量方案 的化合物以改善患者的生活。
[0021] 为发现新药品，通常设定标准以鉴别出最适宜的候选药物，因此，许多化合物在体 外模型中经快速评价，且若其不满足这样的标准则同样快速放弃。体外研究通常具有高于 活体内研究的通量且对决策作出过程有极大帮助。因此，通常预期体外模型可预测药物的 体内行为，且放弃表面上看似乎在体外将不提供适宜特征的化合物。在此背景下，所研究的 式I化合物显示不够令人感兴趣的体外特征，然而尤其在人类中的体内研究显示其出乎意 料的性质。
[0022] 发明概述
[0023] 本发明基于以下发现：本发明式I化合物可用作药物。在具体方面中，本发明式I 化合物是JAK、且更具体而言JAKl的抑制剂。
[0024] 本发明也提供生产本发明式I化合物的方法、包含本发明式I化合物的药物组合 物和通过施用本发明式I化合物来预防和/或治疗以下疾病的方法：炎症性病症、自体免 疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与 IL6或干扰素分泌过多相关的疾病，特别是类风湿性关节炎。
[0025] 因此，在本发明的第一方面中，提供本发明的化合物用于药品中，所述的化合物具 有式I :
[0026]
【权利要求】
1. 用于医药的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或溶剂合物的药学上可 接受的盐
2. 式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或溶剂合物的药学上可接受的盐， I
其用于治疗以下疾病：炎症性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及 软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
3. 根据权利要求2的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
4. 根据权利要求2的化合物，其用于治疗炎症性肠病。
5. 根据权利要求2的化合物，其用于治疗银屑病和/或银屑病性关节炎。
6. 根据权利要求1至5中任意一项的化合物，其用于与另一治疗剂组合。
7. 根据权利要求6的化合物，其中所述的又一治疗剂是类风湿性关节炎治疗剂。
8. 药物组合物，其包括式I化合物：
和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9. 根据权利要求8的药物组合物，其另外包含另一治疗剂。
10. 根据权利要求9的药物组合物，其中所述的另一治疗剂是类风湿性关节炎治疗剂。
11. 根据权利要求9的药物组合物，其中所述的另一治疗剂是式II : 11
·
12. 根据权利要求11的药物组合物，其中式1/式II的比率是1/5至1/20。
13. 根据权利要求11的药物组合物，其中式1/式II的比率是1/5至1/10。
14. 根据权利要求8至13中任意一项的药物组合物，其用于医药中。
15. 根据权利要求8至13中任意一项的药物组合物，其用于治疗炎症性病症、自体免 疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与 IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
16. 根据权利要求8至13中任意一项的药物组合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
17. 根据权利要求8至13中任意一项的药物组合物，其用于治疗炎症性肠病。
18. 根据权利要求8至13中任意一项的药物组合物，其用于治疗银屑病和/或银屑病 性关节炎。
19. 一种预防和/或治疗易患或已患有选自下列的病症的哺乳动物的方法：炎症性病 症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨代谢损伤的疾病、先天性软骨畸 形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病，更尤其类风湿性关节炎，该方法包括施用治 疗有效量的根据权利要求1至7的化合物或根据权利要求8至13的药物组合物，其中所述 的化合物、JAK抑制剂和所述的药物组合物在体内呈现可证明的活性。
20. 根据权利要求19的方法，其中所述的化合物、JAK抑制剂和所述的药物组合物与一 种或多种其他治疗剂组合施用。
21. 根据权利要求20的方法，其中所述的另一治疗剂是类风湿性关节炎治疗剂。
22. 根据权利要求20的方法，其中所述的另一治疗剂具有式II :
23. 根据权利要求22的方法，其中式1/式II的比率是1/5至1/20。
24. 根据权利要求22的方法，其中式I/式II的比率是1/5至1/10。
25. 根据权利要求19至24中任意一项的方法，其中所述的哺乳动物是人类。
【文档编号】A61P29/00GK104379173SQ201380032159
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年6月10日 优先权日:2012年6月22日
【发明者】G·A·E·范特克罗斯特, R·C·X·布莱斯, L·J·C·范尤帕伊, F·S·纳莫 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司