对纤维变性成像的制作方法
【专利摘要】本发明提供适合用作体内成像剂的标记化合物。本发明的体内成像剂用于纤维变性的体内诊断和成像，特别是肝纤维变性。本发明还提供用于制备本发明的标记化合物的方法和用于所述方法的前体化合物及用于进行所述方法的试剂盒。另外，本发明还提供包含本发明的标记化合物的药物组合物和用本发明的标记化合物优选作为本发明的药物组合物体内成像的方法。
【专利说明】对纤维变性成像 发明领域
[0001] 本发明涉及体内成像，特别涉及适用于体内成像的新标记化合物。本发明还提供 用于制备本发明的标记化合物的方法和用于所述方法的前体化合物。本发明的标记化合物 用于包括纤维变性的病理病况的诊断。
[0002] 相关技术描述 纤维变性作为对起因于炎症、感染或损伤的组织损害的反应而引发，并构成组织中所 有修复过程的一部分。在持续的炎症、感染和重复损伤的情况下，纤维变性瘢痕组织积累而 不补充功能细胞，这导致器官功能异常，并最终导致器官衰竭。
[0003] 纤维变性的临床表现变化很大。纤维变性是医学中主要传统病理过程之一。它是 影响全世界数百万人的多种疾病的一种关键要素，这些疾病包括： a) 肺病，例如自发性肺纤维变性（未知病源的肺纤维变性）、哮喘和慢性阻塞性肺病 b) 硬皮病：异质和危及生命的疾病，特征是身体结缔组织（即，皮肤和内脏器官）内的 过多胞外基质沉积 c) 移植后的术后瘢痕 d) 糖尿病性视网膜病和年龄相关的黄斑变性（眼的纤维变性疾病和眼盲的主要因素） e) 心血管疾病，包括动脉粥样硬化和易损斑块 f) 关联糖尿病（糖尿病肾病和肾小球硬化症）的肾纤维变性 g) IgA肾病（肾衰竭的病因且需要透析和再移植） h) 硬化和胆管闭锁（肝纤维变性和衰竭的主要因素） i) 类风湿性关节炎 j) 自身免疫病，如皮肌炎 k) 充血性心力衰竭 以硬化为例，临床表现从根本没有症状到肝衰竭而不同，并由基础肝病的性质和严重 性和肝纤维变性的程度决定（Zhou & Lu 2009的综述，J Digestive Diseases; 10:7-14)。 肝纤维变性和硬化的共同病因包括免疫介导损伤、基因异常和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这特别与糖尿病和代谢综合征相关。西方人有高的代谢综合征发病率。这种综合 征一般发生在肥胖、有高脂血症和高血压的患者中，且经常导致发展II型糖尿病。代谢综 合征的肝表现是非酒精性脂肪肝病（NAFLD)，估计在美国有24%的人群发病率。脂肪肝代 表NAFLD系列不太严重的结果，可发展成NASH，并且可最终发展成肝硬化。纤维变性的发 展显示这种进程的风险，目前由肝活组织检查评估。然而，肝活组织检查产生显著不适，不 是没有风险，费用大，并且有取样变异性和不一致解释（Vuppalanchi & Chalasani 2009 Hepatology; 49 (1):306-317)〇
[0004] 成纤维细胞活化蛋白（FAP，也称为表面表达蛋白酶（seprase))属于脯氨酰肽酶 家族，其包含优先在脯氨酸残基后切割生物活性肽酶的丝氨酸蛋白酶。这种脯氨酰肽酶家 族包括诸如二肽酶-IV(DPP-IV)、DPP-II、DPP7、DPP8和DPP9的酶，且该家族已牵涉数种疾 病。FAP是一种同源二聚体跨膜丝氨酸蛋白酶，在活化成纤维细胞上选择性高度表达。FAP 也是肿瘤相关成纤维细胞的标志物。FAP表达先于其它纤维变性标志物，例如α-SM。
[0005] 先前已将数种N-和a C-取代的Gly-boro-Pro衍生物研发为FAP抑制剂。 Gly-boro-pro 的放射性标记衍生物已由 Zimmerman 等（W0 2010/036814)报告。Zimmerman 等公开了脯氨酸硼酸的新99mTc-和/或Re-标记络合物的合成。据报告，Zi_erman等的化 合物1014、1018和1020分别具有21、20和4nM的IC 5tl值：
【权利要求】
1. 一种式I的化合物
或其盐或溶剂化物； 其中： A 为-(CH2)(=0) -NH-或-(CH2)P-NH-C (=0)-，其中 〇 和 p 各自为 0-4 之间的整数； L为具有1-50个二价连接单元的二价连接基，所述二价连接单元选自氨基酸残基、碳 水化合物残基、-以〇!1)-、-(〇^2)-、-(：(=〇)-(〇^2)-、-(：(=〇)-顺，-、-(〇^2-〇-〇^ 2)-、-CR'「NR，_、CR' 2-S(02)-CR' 2、-(CR' 2)-〇_N=CR，_，其中 R'为氢或 CV4 烷基； m和η二者均为1,或均为2 ; RH均为氢或均为甲基； M为选自99mTc、186Re和188Re的金属离子；并且 或者 X1和X2二者均为-CH2-NH,其中各N配位到M，且R5不存在；或者 -X1-R5-X2 -为-C (CH3) =N-O-H-O-N=C (CH3)-，其中各 N 配位到 M。
2. 权利要求1的化合物，其中m和η二者均为1。
3. 权利要求1的化合物，其中m和η二者均为2。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中X1和X2二者均为-CH2-NH 2，其中各N配 位到Μ，且R5不存在。
5. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中-'-1?5-父2-为-C (CH3) =N-O-H-O-N=C (CH3)-，其中各 N 配位到 Μ。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中各RH为氢。
7. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中各RH为甲基。
8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中所述金属离子为99mTc。
9. 一种式II的前体化合物
其中： A和L如权利要求1所限定； m和η如权利要求1至3中任一项所限定； RH如权利要求1、6或7中任一项所限定；并且 X3 和 X4 二者均为-CH2-NH2 或二者均为-C (CH3) =Ν-〇Η。
10. 权利要求9的前体化合物，其中X3和X4二者均为-CH2-NH 2。
11. 权利要求9的前体化合物，其中X3和X4二者均为-C (CH3) =N-〇H。
12. -种制备权利要求1至8中任一项的式I的化合物的方法，其中所述方法包括使 权利要求9至11中任一项的前体化合物与权利要求1或8的所述金属离子M的适合源反 应。
13. -种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至8中任一项的化合物与适用 于哺乳动物给药的生物相容载体。
14. 一种用于进行权利要求12的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包含权利要求9至11 中任一项的前体化合物。
15. -种体内成像方法，所述方法包括： (i) 给予受试者权利要求1至8中任一项的化合物； (ii) 使所述化合物结合到所述受试者的生物靶； (iii) 通过体内成像程序检测所述化合物的金属离子发射的信号； (iv) 产生代表所述信号位置和/或量的图像。
16. 权利要求15的体内成像方法，其中所述化合物作为权利要求14的药物组合物给 予。
17. 权利要求15或16的体内成像方法，其中所述生物靶为成纤维细胞活化蛋白 (FAP)。
18. 利要求17的体内成像方法，所述方法包括随后步骤（V):测定所述受试者的FAP 表达的分布和程度，其中所述表达直接与所述信号相关。
19. 权利要求15至18中任一项的体内成像方法，所述方法在所述受试者的治疗方案 过程期间重复进行。
20. -种诊断其中FAP上调的病况的方法，其中所述方法包括权利要求18的体内成像 方法以及将FAP表达的分布和程度归因于具体临床病况的随后步骤（vi)。
21. 权利要求20的方法，其中所述病况包括纤维变性。
22. 权利要求21的方法，其中所述病况为肝纤维变性、充血性心力衰竭、动脉粥样硬 化或易损斑块。
【文档编号】A61K51/04GK104379181SQ201380033401
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年6月28日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】A.奥尔森, R.阿查纳思, P.B.伊韦森, D.图克 申请人:通用电气健康护理有限公司