一种硝普钠注射剂的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种硝普钠注射剂的制备方法，其包括步骤：1）按照每硝普钠50g、用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称量硝普钠，加注射用水溶解为20%～30%的浓溶液，加入0.1-0.2%活性炭，搅拌15-25min，粗滤脱炭；2）补加注射用水，再经过滤膜精滤；3）精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按冻干曲线进行冷冻干燥。本发明在制备过程中采用了适宜和温度和压力以及升温速率，避免了制品内部疏松结构的强烈吸湿性，有效避免制品干燥后重新吸潮，减少萎缩产品的出现，提高了合格率。本发明提出的制备方法不需要加入改善表面活性的助剂，减少了杂质引入的风险，提高了生产效率。
【专利说明】一种硝普钠注射剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种冻干针剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]硝普钠(分子式:Na2 [Fe (CN) 5N0] ? 2H20,化学名:亚硝基铁氰化钠二水化合物)为一种速效和短时作用的血管扩张药，临床上用于高血压急症，如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压、嗜铬细胞瘤手术前后阵发性高血压等的紧急降压，也可用于外科麻醉期间进行控制性降压。此外，也可用于急性心力衰竭，包括急性肺水肿；亦用于急性心肌梗死或瓣膜(二尖瓣或主动脉瓣)关闭不全时的急性心力衰竭。静滴后立即达血药浓度峰值，其水平随剂量而定。本品由红细胞代谢为氰化物，在肝脏内氰化物代谢为氰酸盐。本品给药后几乎立即起作用并达到作用高峰，静滴停止后维持I~10分钟。
[0003]硝普钠为红色透明粉末状结晶，易溶于水，其水溶液不稳定，多制成注射用冻干剂应用。其中冻干粉针剂具有可避免药物因高温分解变质、制得产品质地疏松、药物含水量低、有利于产品长期贮藏、加水后可迅速恢复药液原有的特性，且运输方便、产品剂量准确、外观优良等优点，因此，采用冷冻干燥技术制备的注射用硝普钠冻干粉针剂比普通水针能更好地保证产品的质量，从而受到了市场的青睐。现有的注射针剂制备过程中，通常加入少量助剂，例如甘露醇、葡萄糖、PH值调节剂等(注射用硝普钠的研制，制剂与技术，2010年6月)，以获得符合质量标准的产品。但助剂的加入也带来工艺复杂化、污染的风险加大等问题。
[0004]注射类冻干制品应为完整的块状物或海绵状物，有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满不萎缩，色泽匀一，干燥充分，保持药物稳定，多孔性好，加水能迅速恢复冻干前状态；无菌粉末的细度或结晶应适宜，便于分装。`
【发明内容】
[0005]本发明的目的是针对现有技术的不足，提出一种硝普钠注射剂的制备方法。
[0006]本发明的另一目的是提出制备得到的硝普钠注射剂。
[0007]实现本发明上述目的的技术方案为:
[0008]一种硝普钠注射剂的制备方法，其包括步骤:
[0009]I)按照每硝普钠50g、用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称量硝普钠，加注射用水溶解为20%~30%的浓溶液，加入0.1~0.2%活性炭质量体积比，搅拌后静置15~25min,粗滤脱炭；
[0010]2)补加注射用水至950~980mL，检测pH值至5.0~7.0，补全量注射用水，再经过滤膜精滤；
[0011]3)精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按如下冻干曲线进行冷冻干燥:
[0012]冷冻干燥设备温度降至-45~-40°c，然后恒温I~2小时，控制冷冻干燥设备内真空度-20~-5Pa ;调温至-45 V~-40 V，恒温I小时，调温至-40~-35 °C，恒温2_3小时，调温至-35~-30 V，恒温3~4小时，-30 V~-25°C，恒温4~5小时；_25°C~-20 V，恒温4~5小时；-20°C~_15°C，恒温4~5小时；_15°C~_10°C，恒温4~5小时；_10°C~_5°C，恒温3~4小时；-5°C~(TC，恒温I~2小时；(TC~10°C，恒温0.5~I小时；10°C~40°C，恒温0.5~I小时；当制品温度升到40°C~45°C时，降低冷冻干燥设备的板层温度至38~40°C，恒温4~5时。
[0013]因原料中有结晶水，故经过折算，处方中硝普钠的用量应为43.96g/1000支。
[0014]其中，所述步骤2)中，精滤的滤膜选自0.15-0.22微孔滤膜。
[0015]其中，所述步骤2)中，检测pH值为5.0~7.0即为合格pH值。本发明发明人多次试验确定，按处方加水之后pH值即为5.0~7.0。
[0016]优选地，采用以下更精确的冻干曲线:
[0017]将精滤后待冻的溶液置于冻干设备内，设备温度降至_45°C，然后恒温I小时，控制冻干设备内真空度-20~-5Pa ;调温至-45°C~_40°C，恒温I小时，调温至-40~-35°C，恒温2小时，调温至-35~-30 V，恒温3小时，-30 °C~-25 °C，恒温4小时；-25 °C~-20 V，恒温4小时；-20°C~-15°C，恒温4小时；-15°C~-10°C，恒温4小时；-10°C~_5°C，恒温3小时；-5°C~(TC，恒温I小时；0°C~10。。，恒温0.5小时；10°C~ 40。。，恒温0.5小时。当溶液制品温度升到40°C~45°C时，降低设备的板层温度至40°C，恒温4小时。
[0018]其中，所述步骤3 )之后还包括在真空度为2_3Pa条件下压紧所述西林瓶瓶塞(铝盖)的步骤。
[0019]本发明所述的制备方法制备得到的硝普钠注射剂。
[0020]本发明的有益效果为:
[0021]与现有技术相比，由于本发明在制备过程中采用了适宜和温度和压力以及升温速率，使得所制产品在没有有机助剂存在的条件下即可实现水分均匀逸出，阻挡了制品内部疏松结构的强烈吸湿性，有效避免制品干燥后重新吸潮，进而减少萎缩产品的出现，显著提高了产品的合格率。本发明提出的制备方法不需要加入改善表面活性的助剂，减少了杂质引入的风险，提闻了生广效率。
[0022]多批产品的测试结果表明，样品的各项质量指标符合《中国药典》2000年版二部之“注射用硝普钠”(P838)的各项规定，样品对高温稳定，且在常温下稳定性较好，在36个月的试验过程中质量没有变化。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1为本发明硝普钠注射剂制备方法的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0024]以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
[0025]若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
[0026]实施例中，硝普钠 原料药为河南京豫药业有限公司产，NaJFe(CN)5NO] ? 2H20含量97-99%。
[0027]冷冻干燥设备为德国CHRIST的冻干机，ALPHA 1-4。
[0028]实施例1
[0029]流程如图1。无菌控制工艺措施有:进入灌装工序的物料经消毒后传入；无菌洁净服经脉动真空纯蒸汽121°C、30分钟灭菌后使用；无菌药液的接收和灌装用耐湿设备、容器具均经脉动真空纯蒸汽121°C、30分钟灭菌使用，耐干热用设备、容器具均经干热220°C，2小时灭菌使用。
[0030]1)按照每硝普钠50g、用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称量硝普钠，加注射用水溶解为20%~30%的浓溶液，加入0.1-0.2%活性炭，搅拌15-25min，硅藻土粗滤脱炭;
[0031]2)补加注射用水至950-980mL，检测pH值，补全量注射用水。再经过0.22 y m微孔滤膜精滤。精滤后取样检测含量、PH、细菌内毒素。
[0032]3)精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按冻干曲线进行冷冻干燥。
[0033]西林瓶的胶塞采用脉动真空纯蒸汽Fo值为10的灭菌干燥，胶塞出口在100级层流罩下进行；西林瓶清洗后经隧道烘箱350°C、5分钟灭菌、除热原；胶塞震荡器在生产前使用注射用水冲洗，220°C，2小时干热灭菌使用，灌装在无菌万级背景下的无菌百级100级层流罩下进行。
[0034]冻干曲线:
[0035]将精滤后待冻的溶液置于冻干设备内，设备温度降至_45°C，然后恒温I小时，控制冻干设备内真空度_5Pa ;调温至-40 V，恒温I小时，调温至-38 °C，恒温2小时，调温至-350C，恒温3小时，-280C，恒温4小时；-25°C，恒温4小时；-20°C，恒温4小时；-15°C，恒温4小时「10°C，恒温3小时；-5°C，恒温I小时；0°C，恒温0.5小时；30°C，恒温0.5小时。当溶液制品温度升到45°C时，降低设备的板层温度至40°C，恒温4小时。
[0036]启动自动压塞系统在真空度为2_3Pa条件下压瓶塞后，调节蝶阀为常压，从冻干箱取出西林瓶，轧铝盖，即得。
[0037]实施例1工艺共得四批产品进行测试。
[0038]实施例2
[0039]无菌控制工艺同实施例1。
[0040]1)按照每硝普钠50g、用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称量硝普钠，加注射用水溶解为30%的浓溶液,加入0.lwt%活性炭,搅拌20min,娃藻土粗滤脱炭；
[0041]2)补加注射用水至980mL，检测pH值，补全量注射用水。再经过0.22 y m微孔滤膜精滤。精滤后取样检测含量、PH、细菌内毒素。
[0042]3)精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按冻干曲线进行冷冻干燥:
[0043]将精滤后待冻的溶液置于冻干设备内，设备温度降至_45°C，然后恒温I小时，控制冻干设备内真空度_5Pa ;调温至-40 V，恒温I小时，调温至-38 °C，恒温2小时，调温至-32°C，恒温3.5小时，-25°C，恒温4小时；_20°C，恒温4小时；_17°C，恒温4小时；-15°C,恒温4小时；-10°C，恒温3小时；-5°C，恒温I小时；5°C，恒温0.5小时；20°C，恒温0.5小时。当溶液制品温度升到45°C时，降低设备的板层温度至40°C，恒温4小时。
[0044]实施例2工艺共得四批产品进行测试。
[0045]对比例I
[0046]无菌控制工艺同实施例1。
[0047]I)按照每硝普钠50g、用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称量硝普钠，加注射用水溶解为30%的浓溶液,加入0.lwt%活性炭,搅拌20min,娃藻土粗滤脱炭；
[0048]2)补加注射用水至980mL，检测pH值，补全量注射用水。再经过0.22 μ m微孔滤膜精滤。精滤后取样检测含量、PH、细菌内毒素。
[0049]3)精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按冻干曲线进行冷冻干燥:
[0050]将精滤后待冻的溶液温度降至_40±2°C，然后保温2.0小时；升温速率为0.2V /min左右，使设备的搁板升温至_15°C，恒温6小时；升温至_5°C，恒温2小时；升温速率为
0.30C /min,升温至5°C，恒温2小时；升温至40°C后保温4h。整个过程24小时。
[0051 ] 在真空度为2_3Pa条件下压紧西林瓶瓶塞。
[0052]对比例I工艺共得四批产品进行测试。
[0053]对比例2
[0054]按照每硝普钠50`g、甘露醇10g，用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称取硝普钠和甘露醇，加入注射用水约800ml中，不断搅拌使其溶解，补加注射用水至1000ml，测定药液pH,用lmol/L NaOH调节ρΗ5.5-6.5范围内，加入0.05%针用活性炭0.5g，搅拌并静置20min，再经过0.8 μ m微孔滤膜精滤。精滤后取样检测含量、PH、细菌内毒素。
[0055]精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按如下冻干曲线进行冷冻干燥:
[0056]将精滤后待冻的溶液置于冻干设备内，设备温度降至_45°C，然后恒温I小时，控制冻干设备内真空度_5Pa ;调温至-40 V，恒温I小时，调温至-38 °C，恒温2小时，调温至-32°C，恒温3.5小时，-25°C，恒温4小时；_20°C，恒温4小时；_17°C，恒温4小时；-15°C,恒温4小时；-10°C，恒温3小时；-5°C，恒温I小时；5°C，恒温0.5小时；20°C，恒温0.5小时。当溶液制品温度升到45°C时，降低设备的板层温度至40°C，恒温4小时。
[0057]实验例I常规理化性能检测
[0058]依照《中国药典》2000年版二部“注射用硝普钠”(P838)，利用抗坏血酸与亚硝基铁氰化钠及氢氧化钠反应显蓝色，对产品进行检查。经对实施例1、实施例2、对比例各四批样品的检查，结果均呈正反应。符合《中国药典》2000年版二部“注射用硝普钠”之规定。
[0059]按照《中国药典》2000年版二部“注射用硝普钠”之规定:取样品，加水制成每Iml中含IOmg硝普钠的溶液，分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，实施例1、实施例2、对比例1、2各四批样品在394nm的波长处有最大吸收
[0060]含量测定:
[0061]电位滴定法(中国药典2000年版二部附录VII A)，以具有硝酸钾盐桥的饱和甘汞电极为参比电极，银电极为指示电极，用硝酸银滴定液(0.lmol/L)滴定。每Iml硝酸银滴定液(0.lmol/L)相当于14.90mg的Na2Fe(CN)5N0.2H20。对三个实验例四批“注射用硝普钠”样品进行测定(电位滴定图见附图)，结果如表1。[0062]表1:含量测定结果
[0063]
【权利要求】
1.一种硝普钠注射剂的制备方法，其特征在于，包括步骤: 1)按照每硝普钠50g、用注射用水加至1000mL的质量体积比，精确称量硝普钠，加注射用水溶解为20%~30%的浓溶液，加入0.1~0.2%活性炭质量体积比，搅拌后静置15~25min,粗滤脱炭； 2)补加注射用水至950~980mL，检测pH值至5.0~7.0，补全量注射用水，再经过滤月吴精滤； 3)精滤后的溶液分别灌装于无菌的西林瓶中，半加塞，置于冷冻干燥设备内，按如下冻干曲线进行冷冻干燥: 冷冻干燥设备温度降至-45~_40°C，然后恒温I~2小时，控制冷冻干燥设备内真空度-20~-5Pa ；调温至-45 V~-40 V，恒温I小时，调温至-40~-35 °C，恒温2_3小时，调温至-35~-30 V，恒温3~4小时，-30 V~-25°C，恒温4~5小时；_25°C~-20 V，恒温4~5小时；-20°C~-15°C，恒温4~5小时；-15°C~-10°C，恒温4~5小时；_10°C~_5°C，恒温3~4小时；-5°C~(TC，恒温I~2小时；0°C~10°C，恒温0.5~I小时；10°C~40°C，恒温0.5~I小时；当制品温度升到40°C~45°C时，降低冷冻干燥设备的板层温度至38~40°C，恒温4~5时。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，精滤的滤膜选自0.15~0.22微孔滤膜。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，检测pH值为5.0~7.0即为合格PH值。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，采用如下冻干曲线: 将精滤后待冻的溶液置于冻干设备内，`设备温度降至-45，然后恒温I小时，控制冻干设备内真空度-20~-5Pa ;调温至-45°C~_40°C，恒温I小时，调温至_40~_35°C，恒温2小时，调温至-35~-30 V，恒温3小时，-30 °C~-25 °C，恒温4小时；-25 °C~-20 V，恒温4小时；-20°C~-15°C，恒温4小时；-15°C~-10°C，恒温4小时；-10°C~_5°C，恒温3小时；-5°C~(TC，恒温I小时；(TC~10°C，恒温0.5小时；10°C~40°C，恒温0.5小时。当溶液制品温度升到40°C~45°C时，降低设备的板层温度至40°C，恒温4小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)之后还包括在真空度为2~3Pa条件下压紧所述西林瓶瓶塞的步骤。
6.权利要求1~5任一所述的制备方法制备得到的硝普钠注射剂。
【文档编号】A61P9/12GK103768096SQ201410001464
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月2日 优先权日:2014年1月2日
【发明者】李琦, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司