1,2-苯并异噻唑-3-酮1,2,3-三唑类衍生物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种1,2-苯并异噻唑-3-酮1,2,3-三唑衍生物及用途。本发明合成的1,2-苯并异噻唑-3-酮1,2,3-三唑类衍生物具有良好的抑制Caspase-3活性的作用，其中一些化合物更是达到了纳摩尔级别，因此，本发明所述的1,2-苯并异噻唑-3-酮1,2,3-三唑类衍生物可以用于制备治疗Caspase-3介导的疾病药物，从而丰富了Caspase-3抑制剂的种类。
【专利说明】1 ’ 2-苯并异噻唑-3-酮1, 2, 3-三唑类衍生物及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，尤其是一种1，2-苯并异噻唑-3-酮1，2，3-三唑衍生物及用途。
【背景技术】
[0002]细胞凋亡(apoptosis)是由特定基因控制的细胞自主的、有序性的死亡，或由于外来因素触发了细胞内固有的死亡程序而引发的细胞自杀过程，又称程序性细胞死亡(Programmed Cell Death，P⑶)。作为生命的基本特征之一，细胞凋亡与细胞增殖共同精确调节机体正常生长发育和内环境稳定，精确的调控机制涉及复杂蛋白酶级联反应过程，包括多种调控因子，其中Caspase (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)是最重要的调节酶。Caspase属于天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族,半胱氨酸蛋白酶切割其作用底物而留下I个天冬氨酸残基，在细胞凋亡的启动和执行过程中起关键性作用。
[0003]在正常情况下，Caspase酶以无活性的酶原(proenzymes)形式存在,必须经过线粒体途径、死亡受体途径、内质网途径等激活以后才可以发挥作用。当受到凋亡信号刺激时，上游的Caspase能依次地激活下游的Caspase,形成级联反应,将凋亡信号一级级传到凋亡底物。Caspase-3作为主要的下游效应Caspase,被激活后可以灭活ICAD (inhibitorCAD)，游离出活性 Caspase 活化的 DNA 酶(Capase-activated Dnase, CAD)，从而水解 DNA 导致细胞凋亡。Caspase-3能切割大多数凋亡细胞底物和裂解许多凋亡程序中级联蛋白酶催化反应中的蛋白，所以Caspase-3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，也是凋亡的关键酶和执行者。多种刺激因素启动的信号激活Caspase-3，使胞质、胞核及细胞骨架的重要蛋白质降解失活。近年来各种基因敲除实验和动物模型显示，抑制Caspase-3活性将显著阻滞体外和体内的细胞凋亡,这对于研究肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各种神经退行性疾病的发生发展，探索治疗方案，以及开发新型农药、兽药都有着极为重要的价值。
[0004]靛红磺酰胺类化合物被认为是有效的抑制剂。这些化合物的共同特点是具有Michael受体,其中不少化合物对Caspase-3的抑制活性达到纳摩尔级别,通过NMR等技术研究发现，此类化合物I (结构式I)的作用靶标是Caspase-3活性位点285位的半胱氨酸的苯甲基硫醇，化合物与硫醇相互作用来抑制其活性。随后研究发现苯甲基靛红磺胺类似物(结构式2)对Caspase-3亦具有纳米级的抑制活性。
[0005]
【权利要求】
1.一种1，2-苯并异噻唑-3-酮1，2，3-三唑类衍生物，其特征在于:结构式的通式如下:
2.根据权利要求1所述的1，2-苯并异噻唑-3-酮1，2，3-三唑类衍生物，其特征在于:所述衍生物的名称为: N- ((1-(2-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N- ((1-(3-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N- ((1-(4-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(2-甲氧基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-甲氧基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(2-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-甲酸乙酯基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3_苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-吗啉基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(2-吗啉基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-哌啶基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4- 二乙氨基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)_3_苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4 -(吡啶-2-基)苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3_苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺 或N-((l-(2，3- 二氢-1H-茚-4基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3_苯并异噻唑-3-酮-2-甲酰胺。
3.权利要求1所述的1，2-苯并异噻唑-3-酮1，2，3-三唑类衍生物用于制备治疗Caspase-3介导的疾病的药物的应用。
4.权利要求3所述的应用，所述Caspase-3介导的疾病为缺血再灌注损伤、高血压、脑卒中、心力衰竭、心脏肥大、肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染或神经退行性疾病。
5.权利要求1所述的1，2_苯并异噻唑-3-酮1，2，3-三唑类衍生物作为制备Caspase-3抑制剂的应用。
【文档编号】A61P9/12GK103896937SQ201410122377
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】郭振飞, 唐晓斌, 李正会, 郁彭, 刘伟 申请人:天津科技大学