一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，涉及一种奥氮平口腔速溶膜制剂及其制备方法。所述的非吞服型口腔速溶薄膜片是把低剂量的化学药品制成固体分散体、包和物、胶束、脂质体等新剂型，然后与口腔速溶膜中可以接受的辅助成分共同组成。本发明口感良好、口腔中迅速崩溶、起效快，生物利用度高，且体积小、不需用水送服，适用于儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者，并且人们在不便饮水的情况下可随时用药。
【专利说明】一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种将增溶技术与口腔速溶薄膜技术相结合的剂型及其制备方法，更涉及一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法。
【背景技术】
[0002]口腔速溶膜属于药物剂型中的膜剂，也是一种口服固体速释制剂，它是从糖膏剂及口腔护理市场中的口气清新薄膜演化而来，目前在国外已经被应用于非处方药物及处方药物中。口腔速溶膜是一种安全、有效的剂型，一般产品被设计成一张邮票的尺寸，在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下，患者可以在无需饮水的情况下进行服用，从而实现一种或几种药物有效成分的快速释放。口腔速溶膜可以实现在不方便喝水或者没有饮用水供应的情况下，方便、快速、准确地服药，而且与常见的盒装或瓶装药品相比，体积更小，便于携带，可以更好地满足快节奏、高压力都市人群的需求，尤其适合儿童、老年人及危重患者使用。因此，药品生产企业及消费者一致认为，口腔速溶膜是一种可替代传统剂型如液体制剂、片剂及胶囊剂的理想新剂型，必将具有广阔的市场推广优势。
[0003]奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。奥氮平不良反应少，很少出现运动障碍。奥氮平的主要不良反应是嗜睡和体重增加。偶见用药初期出现肝脏氨基转移酶 ALT和AST的一过性轻度升高，但不伴临床症状。奥氮平口服吸收良好，5至8小时达到血浆峰值浓度，并且不受进食影响。目前临床上使用的奥氮平制剂主要为片剂，奥氮平通过胃肠道吸收，起效需要一定时间，难以迅速控制精神分裂症急性期症状；而且精神分裂症患者急性期和双向情感障碍躁狂期时，常常出现患者拒绝服药，口腔中藏药及吐药的常见问题，精神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。因此，片剂和胶囊剂这种体积较大的剂型常常无法对这类患者发挥作用，对于精神分裂症患者应考虑使用易于使用的剂型。口腔速溶膜是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是亲水性基质材料制备而得，而奥氮平在水中几乎不溶，难以分散在亲水性的胶液中，而且在刮涂烘干过程中，由于奥氮平的疏水性，在烘干过程中，奥氮平主药会发生团聚现象，影响主药的含量均匀度。因此，制备出药效良好的奥氮平速溶膜，解决奥氮平在制剂水性基质中均匀分散的问题，以及在刮涂、烘干过程中主药分散团聚等问题是该类剂型亟需解决的技术问题。
【发明内容】
[0004]本发明旨在提供一种能够解决上述问题的剂型，实现快速崩解吸收、方便服用，提高患者用药依从性，生物利用度较高，进而间接性提高疾病控制率的目的。具体地，是要提供一种可在口腔中快速溶解的药物剂型，以克服奥氮平作为片剂存在的给药不方便等问题。
[0005]本发明首先将奥氮平制成固体分散体、包和物、胶束及脂质体等剂型，以提高奥氮平的溶解度及分散程度。
[0006]本发明的特点是通过选用水溶性好的高分子材料作为成膜材料，保证了药膜在口腔中能够快速溶解；单纯使用水溶性好的成膜材料并不能满足口腔速溶膜在口腔中迅速溶解的要求，本发明中加入适量的崩解剂，利用崩解剂的毛细管作用和膨胀作用可以解决这一技术难题。
[0007]本发明提供的奥氮平口腔速溶膜剂的处方组成如下:
奥氮平新剂型冻干粉、成膜材料、崩解剂、填充剂、甜味剂、增塑剂和PH调节剂，还可根据需要加入着色剂和香精。
[0008]其它医学上可接受的组分:
占所述膜重量的0-50%的至少一种调味剂或甜味剂；
占所述膜重量的0-50%的至少一种苦味阻滞剂；
占所述膜重量的0%~10%的至少一种着色剂；
占所述膜重量的0%~25%的至少一种增塑剂；
占所述膜重量的0%~20% 的至少一种防腐剂；
占所述膜重量的0%~30%的至少一种唾液刺激剂；
占所述膜重量的0%~50%的至少一种崩解剂；
占所述膜重量的0%~30%的水。
[0009]所述制备新剂型的成膜材料包括聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、环糊精及其衍生物、两亲性嵌段共聚物、胆固醇等。
[0010]所述的成膜材料不仅是药物载体，还需通过成膜，发挥增稠、赋形作用。其性质稳定、不与药物相互作用，还应具有良好水溶性，便于人体溶解、吸收。本发明所述成膜材料最优选自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黄原胶、海藻酸钠、明胶、糊精、虫胶、阿拉伯胶、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、高取代羟丙甲纤维素、壳聚糖、琼脂和海藻酸中的一种或几种。
[0011]所述填充剂选自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、海藻糖中的一种或几种；优选微晶纤维素和甘露糖醇。由于微晶纤维素具有崩解作用，甘露糖醇是水溶性的，所以选择这两种组分可以促进该口腔速溶膜在口腔内的溶解。
[0012]崩解剂具有毛细管作用和膨胀作用，能使膜干燥后具有孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，能被水润湿，与水接触后水能迅速随毛细管通道进入膜内部，促使膜迅速崩解。本发明所述的崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或几种。
[0013]所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或几种；优选三氯蔗糖。
[0014]所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、聚丙二醇、己二醇中的一种或几种；优选甘油。
[0015]所述pH调节剂选自枸橼酸或酒石酸中的一种或其混合物。
[0016]本发明提供的奥氮平口腔速溶膜的制备方法包括如下步骤:
A、采用新技术将难容性药物奥氮平制备成固体分散体、包和物、胶束，或脂质体，冻干，得含有活性成分的奥氮平冻干粉；
B、将除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液；
C、加入含有奥氮平的冻干粉搅拌均匀；
D、将至少一种生物可接受的水溶液聚合物在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到奥氮平聚合物凝胶；
E、脱气，将奥氮平聚合物凝胶均匀涂布于平板上；
F、鼓风加热干燥，加热干燥温度为7(T80°C，切割，得到所述奥氮平口腔速溶膜。
[0017]【具体实施方式】:
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0018]实施例1:
处方量为2000片 (规格5mg)或1000片(规格IOmg):
奥氮平(固体分散体)IOg 甘露糖醇20g
聚维酮15g
羧甲基纤维素钠15g
微晶纤维素5g
三氯鹿糖0.5g
纯化水*160g
*在刮涂干燥过程中除去。
[0019]工艺:
对奥氮平进行预处理，得到奥氮平固体分散体冻干粉。称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入160g纯化水。加入微晶纤维素5g，三氯蔗糖0.5g，搅拌均匀。然后加入奥氮平固体分散体冻干粉(含IOg奥氮平)，搅拌均一，加入聚维酮15g,羧甲基纤维素钠15g,搅拌均一。在(1000Orpm)下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0020]实施例2
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格IOmg):
奥氮平(包合物) IOg 甘露醇20g
羟丙甲纤维素30g
三氯鹿糖0.5g
纯化水*200g
*在刮涂干燥过程中除去。
[0021]工艺:
1)对奥氮平进行预处理，得到奥氮平包合物冻干粉；
2)称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入40g纯化水。搅拌待完全溶解后加入奥氮平包合物冻干粉(含奥氮平10g)，搅拌均一，记为A ；3)称取羟丙甲纤维素30g，置于适当容器中，加入85°C_95°C蒸馏水160g，搅拌均一，冷却至完全溶解，得到胶液B;
4)将胶液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0022]实施例3
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格IOmg):
奥氮平(包合物) IOg 甘露醇20g
明胶IOg
阿拉伯胶IOg
壳聚糖IOg
糖精钠0.5g
纯化水*2 00g
*在刮涂干燥过程中除去。
[0023]工艺:
1)对奥氮平进行预处理，得到奥氮平包合物冻干粉；
2)称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入40g纯化水。搅拌待完全溶解后加入奥氮平包合物冻干粉(含奥氮平10g)，搅拌均一，记为A ；
3)称取明胶10g、阿拉伯胶10g、壳聚糖10g，置于适当容器中，加入蒸馏水160g。搅拌2h以上至胶液均一，得到胶液B ；
4)将胶液B加入A中，加入糖精钠0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0024]实施例4
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格IOmg):
奥氮平(胶束) IOg 乳糖20g
聚乙烯醇30g
三氯鹿糖0.5g
纯化水*160g
*在刮涂干燥过程中除去。
[0025]工艺:
对奥氮平进行预处理，得到奥氮平胶束冻干粉。称取乳糖20g，置于适当容器中，加入160g纯化水。搅拌待完全溶解后加入奥氮平胶束冻干粉(含奥氮平10g)，搅拌均一，加入聚乙烯醇30g,搅拌均一；加入三氯鹿糖0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分钟,反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80°C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
[0026]实施例5
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格IOmg):
奥氮平(脂质体) IOg 木糖醇20g
聚乙烯吡咯烷酮 15g 甲基纤维素15g
糖精钠0.5g
纯化水*160g
*在刮涂干燥过程中除去。
[0027]工艺:
对奥氮平进行预处理，得到奥氮平胶束冻干粉。称取木糖醇20g，置于适当容器中，加入160g纯化水。搅拌待完全溶解后加入奥氮平脂质体冻干粉(含奥氮平10g)，搅拌均一，加入聚乙烯吡咯烷酮及甲基纤维素，搅拌均一；加入糖精钠0.5g。在(1000Orpm)下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在70°C至80° C之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
【权利要求】
1.一种奥氮平口腔速溶膜，其特征在于先把奥氮平制成固体分散体、包和物、胶束、月旨质体等新剂型，然后加入成膜材料，以及必要的药学可接受的填充剂、甜味剂、崩解剂、增塑剂和pH调节剂，还可根据需要加入着色剂和香精。
2.根据权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述的成膜材料包括聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、环糊精及其衍生物、两亲性嵌段共聚物、胆固醇等。
3.根据权利要求1和3所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述的成膜材料选自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黄原胶、海藻酸钠、明胶、糊精、虫胶、阿拉伯胶、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、高取代羟丙甲纤维素、壳聚糖、琼脂和海藻酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于还可以包括其它医学上可接受的组分: 占所述膜重量的0-50%的至少一种调味剂或甜味剂； 占所述膜重量的0-50%的至少一种苦味阻滞剂； 占所述膜重量的0%~10%的至少一种着色剂； 占所述膜重量的0%~25%的至少一种增塑剂； 占所述膜重量的0%~20%的至少一种防腐剂； 占所述膜重量的0%~30%的至少一种唾液刺激剂； 占所述膜重量的0%~50%的至少一种崩解剂； 占所述膜重量的0%~30%的水。
5.根据权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述填充剂选自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、海藻糖中的一种或几种。
6.根据权利要求1、5所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或几种，优选三氯蔗糖。
7.根据权利要求1、5所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或几种。
8.根据权利要求1、5所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、硅油、聚丙二醇、己二醇中的一种或几种，优选甘油。
9.根据权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于所述pH调节剂选自枸橼酸或酒石酸中的一种或其混合物。
10.一种根据权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜的制备方法，其特征在于按以下步骤操作: A、采用新技术将难容性药物奥氮平制备成固体分散体、包和物、胶束，或脂质体，冻干，得含有活性成分的奥氮平冻干粉； B、将除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液； C、加入含有奥氮平的冻干粉搅拌均匀； D、将至少一种生物可接受的水溶液聚合物在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到奥氮平聚合物凝胶； E、脱气，将奥氮平聚合物凝胶均匀涂布于平板上； F、鼓风加热干燥，加热干燥温度为7(T80°C，切割，得到所述奥氮平口腔速溶膜。
【文档编号】A61P25/18GK104013602SQ201410190122
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年5月7日 优先权日:2014年5月7日
【发明者】张庭, 郭夏, 宋雪梅 申请人:万特制药(海南)有限公司