天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用，解决现有肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点的技术问题。该配合物的载体为天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物。本发明提供的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂，保持了相应的多胺多羧配合物的特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对肝脏具有靶向性，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。对提高肝脏器官的疾病的早期诊断水平具有良好效果。
【专利说明】天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及 其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种磁共振成像造影剂，具体涉及一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物 修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 为了提高病变部位与正常组织间信号的对比度，约45%的磁共振诊断需要使用 造影剂。目前临床常用磁共振成像造影剂如多它灵Dotar em(Gd-D0TA)等在体内存留时间 短，成像效果不佳，不具有组织或者器官选择性。目前国际上磁共振成像造影剂的重要研 究方向之一是造影剂的高分子化以及其器官、组织的靶向性。其中器官靶向性造影剂可使 造影剂富集于特定的器官或组织，造影时间延长，从而实现靶向成像，成像对比度和清晰 度的提高，用药量降低。目前国内外研究的肝脏类大分子造影剂大多是将小分子造影剂 Gd-DOTA引入高分子主链或共价偶联到天然高分子、人工合成的大分子载体上形成的，如白 蛋白-Gd-DOTA，聚酰胺-Gd-DOTA等。然而，这些肝脏类大分子造影剂具有有生物降解性低， 肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决现有技术中肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较 低以及免疫性等缺点的技术问题，提供一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金 属配合物及其制备方法和应用。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下：
[0005] -种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，该配 合物的载体为天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1，4, 7, 10-四氮杂环 十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物；其结构式如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，该配合 物的载体为天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1，4, 7, 10-四氮杂环 十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物；其结构式如下：
所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物是由L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸无规共聚得到 的，其分子量为500?200000 ; 所述环状的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物 是由1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配体（DOTA)与顺磁性金属离子按1:1 摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物； a、b、c、d和η均为自然数
Ν-+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。
2. 根据权利要求1所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其 特征在于，所述的#是顺磁性金属离子为Gd、Mn、Tb、Dy、Nd、Fe、Ti或Ru的+2或+3价离 子。
3. 根据权利要求1或2所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物 的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： (1)将L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克?30克的质量 分数为85%的磷酸溶液中搅拌均勻，在压力为24mmHg?200mmHg的条件下反应1小时? 8小时，反应温度控制在50°C?220°C，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨 酸-苯丙氨酸共聚物；其中L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸的摩尔比13:1?1:9 ;所述天门 冬氨酸-苯丙氨酸共聚物结构式如下：
其中，m和η为自然数； (2) 在室温下将步骤（1)中所合成的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于Ν，Ν-二甲基 甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，室温搅拌1小时?5小时，乙醚沉淀，过滤，透 析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；其中乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨 酸共聚物的质量比为2. 8:1 ;所述胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物结构式如下：
其中，a、b、c、d和η均为自然数； (3) 在室温下将步骤（2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去 离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH在7. 0?9. 0,得到的溶液滴加到DOTA单Ν-羟基硫代琥 珀酰亚胺活性酯（Suflo-DOTA)溶液中，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门 冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配 体；其中胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1 ;所述天门 冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配 体结构式如下：
其中，a、b、c、d和η均为自然数； (4) 在室温条件下将步骤（3)中合成的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶 液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5. 2,于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨 酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物；其中天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体中DOTA的物质的量与顺磁性金 属离子的物质的量比为1:1. 1 ;所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配 合物结构式如下：
4. 根据权利要求3所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制 备方法，其特征在于，步骤（1)中所述的反应时间为5h，反应温度为165°C。
5. 用权利要求1或2所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制 备磁共振成像造影剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 将天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物溶于氯化钠注射液、葡聚糖 注射液、氯化钠-葡聚糖注射液或注射用蒸馏水中，用缓血胺调节pH为6. 5?8. 0,制成浓 度为0. 001?0. 5摩尔/升的磁共振成像造影剂。
【文档编号】A61K49/12GK104083778SQ201410300653
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2014年6月27日
【发明者】李晓晶, 肖研, 薛蓉, 湛游洋, 齐晨丽, 裴奉奎 申请人:中国科学院长春应用化学研究所