萘衍生物及其在药物上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一些萘类衍生物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，用于激动褪黑素受体。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类中枢神经系统功能障碍中的用途。
【专利说明】萘衍生物及其在药物上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一类可用于治疗中枢神经系统功能障碍的新化合 物，制备它们的方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治 疗中枢神经系统功能障碍中的应用。更具体地说，本发明所述的是可作为褪黑素受体激动 剂的萘类化合物。
【背景技术】
[0002] 褪黑素（melatonin)是由松果体分泌的一种神经内分泌激素，其主要生理作用 有：1.抗肿瘤作用，褪黑素能抑制乳腺癌，黑素瘤，前列腺癌，肝癌等多种癌细胞的生长， 是重要的生理性肿瘤抑制剂；2.抗氧化作用，机体可以通过酶促反应和非酶促反应产生 自由基，如氧自由基，羟基自由基等，褪黑素主要通过提供电子来清除活性氧（R0S) ;3.免 疫调节作用，褪黑素是联系机体神经系统和免疫系统的重要因子之一，对于维持机体正常 功能具有重要作用；4.抗炎症及应激作用，褪黑素能明显促进类风湿性关节炎病人外周 血淋巴细胞的增殖反应，对低温，缺氧，噪音，光扰乱应激均有对抗作用；5.糖脂代谢调节 作用，褪黑素能够降低血糖和血脂，升高高密度脂蛋白；6.抗抑郁与抗焦虑效应7.对睡 眠潜伏期的影响，褪黑素还能通过特异性褪黑素受体介导，发挥调节睡眠觉醒周期的独特 作用(Malpaux B, Mi gaud M, et al. Biology of mam malian photoperiodism and the critical role of the pineal gland and melatonin. J Biol Rhythms,2001,16(4)： 336-347)。褪黑素需通过激活受体发挥生物作用，褪黑素受体属于G蛋白耦联受体超家族 成员，广泛存在于神经系统的SCN，海马，小脑皮质，前额叶，基底节，黑质腹侧被盖区，伏核 等，以及视网膜，血管，乳腺，肝，肾，胃肠道和性腺等其他系统的细胞膜和细胞核内。人类 褪黑素受体有Μ?\，MT 2和MT3三个亚型。Μ?\，高度聚集在SCN，丘脑神经核等部分，调节睡 目民；ΜΤ 2，涉及昼夜节律；ΜΤ3 作用不明。（Charlotte von Gall，Jorg H，et al. , Mammalian melatonin receptors ：molecular biology and signal transduction. Cell TissueRPs, 2002,309(1) :151-162)〇
[0003] 在与褪黑素受体相关的疾病中，失眠症是非常重要的一种。失眠症是指睡眠的始 发和睡眠维持发生障碍，致使睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的 一种睡眠障碍综合征。失眠症是一种常见疾病，使人表现出沮丧，焦躁，同时能削弱免疫机 制，阻碍体力恢复，随着现代生活节律加快，失眠发生有递增趋势，在实际生活中因睡眠不 足引发的意外事故也多有发生。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国睡眠障碍患病 率达42. 7%，约有3亿中年人患有睡眠障碍。2009年全球催眠药市场价值为40亿美元，年 增长率为11%。
[0004] 目前，药物治疗是治疗失眠症的主要方法之一，临床上应用的镇静催眠药有：巴比 妥类药物，苯二氮草类药物，非苯二氮草类药物，抗抑郁类药物，褪黑素及中药等。巴比妥类 药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，通过选择性地抑制丘脑网状上行激活系统，从而阻 断兴奋向大脑皮层的传导。此类药物主要有苯巴比妥，异戊巴比妥和司可巴比妥等。该类药 物毒副作用较大，特别是严重的肝，肾毒性，久用可产生耐受性和依赖性，有蓄积中毒，现在 临床已较少用于镇静催眠。苯二氮萆类药物具有镇静，肌松，抗焦虑和抗惊厥作用，临床常 用药物：主要有咪达唑仑（midazolam),三唑仑（triazolam),阿普唑仑（alprazolam),艾司 唑仑（estazolam)，地西泮（diazepam)，氟西泮（flurazepam)，氯硝西泮（clonazepam)等。 这些药物虽可延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，却减少慢波睡眠和快速跟动（rapid eye movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引 起药物耐受性，依赖性与戒断症状。（Krystal AD. The changing perspective on chronic insomnia management. J Clin Psychiatry, 2004,65Suppl8 :20-25) 〇 非苯二氮罩类，已 批准上市的药物有唑批坦（zolpidem)，扎来普隆（zalepbn)和佐匹克隆（zopielone)，此 类药物不影响正常睡眠结构，通常不产生失眠反弹和戒断反应。常见的不良反应有共济失 调，头痛，嗜睡，记忆困难，精神紊乱等（R〇tht，Soubranec，Titeuxl，et al.，Efficacy and safety of zolpidem-MR :a double-blind, placehe-controll study in adults with primary insomniam. Sleep Med, 2006, 7(5) :397-406)。抗抑郁药物并没有特异的催眠作 用，但其通过治疗抑郁和焦虑以改善失眠症状，临床常用的有帕罗西汀（paroxetine)，舍 曲林（sertraline)，米氮平（mirtazapine),曲唑酮（trazodone)和阿米替林等，个别病人 在使用§51?18时，睡眠无改善，甚至恶化（1111161111111:11611，￡；!1，1^]^61]\?，6七31.，1'代11(18；[11 recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an Internationa expert panel, 1992-1997. Eur Neuropsyehopharmacol, 1999. 9Suppl6 :393-398)。因此，开 发高效，高选择性，副作用小的镇静催眠药物成为的研究热点。
[0005] 褪黑素类药物的疗效好，副作用小，有良好的应用前景。2005年在美国首次上 市的褪黑素受体激动剂雷美尔通（ramelteon)，用于治疗失眠症，能缩短睡眠潜伏期， 改善睡眠效率和睡眠维持，与传统药物相比，此药物不损害次日认知活动，无撤药症状； 但此药物有轻微副作用，如头痛，疲劳，嗜睡等（Arendt J，Van Someren E J，Appleton R, et al. , Clinical update ：melatonin and sleep disorders. Clin Med, 2008,8(4)： 381-383)。
[0006] 本发明提供了一些具有褪黑素受体激动剂活性的新化合物，具备较好的临床应用 前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特 性。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一类具有褪黑素受体激动剂活性的化合物，可以用于制备治疗人类 中枢神经系统功能障碍，比如睡眠障碍，应激反应，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲 劳和失眠症的药物。本发明也提供了制备这些化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动 物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化合物的药物组合物。
[0008] 具体地说：
[0009] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I )所示的结构或式（I )所示结构的 立体异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
[0010]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为式（I )所示的结构或式（I )所示结构的立体异构体，互变异构 体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中： m 为 1,2,3 或 4 ; R1为H，OH，C1-C6烷基，C2-C 6烯基或C2-C6炔基； R2 为 F，Cl，Br, I，NO2, OH，-C ( = 0)0RC，-NRaRb，-(C1-C 6 烷基）-NRaRb，C1-C6 烷基，C2-C6 稀基，C2-C6 块基，C1-C6 烧氧基，-C ( = 0) - (C2-C6 烧基），-C ( = 0) NRaRb, - (C2-C6 烧基）-C (= 0. OR% -0-(3-8个原子组成的碳环），羟基取代的（C1-C6烷基），-(C1-C 6烷基）-(C6-Cltl芳 基）或3-12个原子组成的杂环基； R3, R4 和 R5 各自独立地为 H，F，Cl, Br, I，CN，0H，N02, -NRaRb, -C( = 0)R% C「C6 烷基， C2-C6 烯基，C2-C6 块基，C1-C6 齒代烧基，C1-C6 烧氧基，-C ( = 0)-(C1-C6 烧基），-C ( = 0) NRaRb, - (C1-C6烷基）-C ( = 0) OR% -0- (3-8个原子组成的碳环），-0- (3-12个原子组成的杂 环），-NRa-(3-12个原子组成的杂环），-(C1-C 6烷基）-(3-8个原子组成的碳环），-(C1-C6 烷基）-NRaRb, 3-12个原子组成的杂环基，羟基取代的C1-C6烷基，-NRa- (C1-C6烷基）-(C6-Cltl 芳基），-(C1-C6烷基）-(C6-Cltl芳基），-(C 1-C6烷基）-(5-12个原子组成的杂芳基）或5-12 个原子组成的杂芳基； 各Ra和Rb分别独立地为H，C1-C6烷基，-(C 1-C6烷基）-(C6-Cltl芳基），-COR e或-S (= 0)2-(CrC6 烷基）；和 各r独立地为h，C1-C6烷基，C6-Cltl芳基或C 3-C8环烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H，0H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁 基，异丁基或叔丁基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为H，F，Cl，Br, I，甲氧基，乙氧基，正丙基氧 基，异丙基氧基，正丁基氧基，异丁基氧基，叔丁基氧基，或R2为以下子结构式，
其中，Z为ΝΗ，0或S。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R3, R4和R5各自独立地为H，D，F，Cl，Br, I， CN，0H，-NRaRb，-C ( = 0) Re，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙 氧基，正丙基氧基，异丙基氧基，正丁基氧基，异丁基氧基或叔丁基氧基；其中，R a，Rb和Re各 自独立为H，D，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下之一的结构：
或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物， 溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。
6. -种药物组合物，其包含权利要求1-5任意一项所述的化合物，和药学上可接受的 载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步地包含其他的治疗中枢神经系统功能 障碍的药物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为镇静催眠药物，抗精神病 药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物，抗组胺药物，抗帕金森病类药物，GABA受体激动剂和/或 GABA再摄取抑制剂类药物，作为铁离子通道阻断剂的药物，作为单胺氧化酶抑制剂的药物， 作为腺苷A1A 2受体激动剂的药物以及作为褪黑素受体激动剂的药物或它们的任意组合。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍 的药物为咪达唑仑（midazolam)，三唑仑（triazolam)，阿普唑仑（alprazolam)，艾司唑 仑（estazolam)，地西泮（diazepam)，氟西泮（flurazepam)，硝西泮（nitrazepam)，氯 硝西泮（clonazepam)，替马西泮（temazepam)，氟硝西泮（flunitrazepam)，奥沙西泮 (oxazepam),唑批坦（zolpidem)，扎来普隆（zaleplon)，佐匹克隆（zopielone)，右佐匹克 隆（eszopiclone)，英地普隆（indiplon)噻加宾（tiagabine)，加波沙朵（gaboxadol)，氯米 帕明（clomipramine)，多塞平（doxepin)帕罗西汀（paroxetine)，舍曲林（sertraline)， 米氮平（mirtazapine)，水合氯醒（chloral hydrate)，氟哌陡醇（haloperidol)，氯丙 嗪（chlorpromazine)，卡马西平（carbamazepine)，异丙嗪（promethazine)，劳拉西泮 (Iorazepam)，轻嗪（hydroxyzine)，阿司匹林（aspirin)，苯海拉明（diphenhydramine)， 扑尔敏（chlorphenamine)，溴替唑仑（Iendormin)，雷美尔通（ramelteon)，特斯美 尔通（tasimelteon)，阿戈美拉汀（agomelatine)，米安舍林（mianserine)，阿米 替林（amitriptyline)，地昔帕明（desipramine)，米氮平（mirtazapine)，氟西汀 (fluoxetine)，曲唑酮（trazodone)，度洛西汀（duloxetine)，氟伏沙明（fluvoxamine)， 维拉唑酮（vilazodone)，达泊西汀（dapoxetine)，法莫克西汀（femoxetine)，氯丙咪 嗪（clomipramine)，西酞普兰（citalopram)，艾司西酞普兰（escitalopram)，帕罗西汀 (paroxetine)，喹硫平（quetiapine)，氯氮平（clozapine)，丙咪嗪（imipramine)，大麻 隆（nabilone)，多虑平（doxepin)，加巴喷丁（gabapentin)，普拉克索（pramipexole)，褪 黑激素（circadin)，利目民宁（chlordiazepoxide)，奋乃静（perphenazine)，suvorexant， Xuezang Guben或它们的任意组合。
9. 权利要求1-5任意一项所述化合物或权利要求6-8任意一项所述的药物组合物在制 备药物中的用途，所述药物用于预防，治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能 障碍：睡眠障碍，应激反应，抑郁症，焦虑症，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲劳，精神 分裂症，惊厥，惊恐发作，忧郁症，失眠症，精神病性精神障碍，癫痫，帕金森病，老年痴呆，与 正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛，记忆丧失或阿尔茨海默病。
10. 权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求6-8任意一项所述的药物组合物 在制备药物中的用途，所述药物用于在生物标本内选择性激动褪黑素受体。
【文档编号】A61K31/495GK104230742SQ201410401607
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月14日 优先权日:2014年8月14日
【发明者】张英俊, 金传飞, 聂飚, 徐景宏, 蔡少瑜 申请人:广东东阳光药业有限公司