无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用。本发明所述无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括将盐酸伊伐布雷定溶于水中制备盐酸伊伐布雷定水溶液的步骤，过滤后，取滤液在真空条件下进行冷冻干燥处理，即得所需的无定形盐酸伊伐布雷定。该制备方法重复性好、工艺稳定、适于工业化生产，并且制备的晶型为易于控制为单一的无定形盐酸伊伐布雷定。
【专利说明】无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与 应用。
【背景技术】
[0002] 盐酸伊伐布雷定（Ivabradine hydrochloride)，化学名：3_[3_[ [ (8S) _3, 4_ 二甲 氧基-8-双环[4.2.0]辛-1，3, 5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7, 8-二甲氧基-2, 5-二 氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐，化学结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将盐酸伊伐 布雷定溶于水中制备盐酸伊伐布雷定水溶液，过滤后，取滤液在真空条件下进行冷冻干燥 处理，即得所需的无定形盐酸伊伐布雷定。
2. 根据权利要求1所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述冷冻 干燥处理的步骤具体包括： (1) 控制所述温度在0. 2-1小时内降温至-70°C?-40°C，并保温0. 5-2小时； (2) 开启真空泵抽真空； (3) 控制所述温度-40°C?-20°C，并保温1-3小时； (4) 控制所述温度在0. 5-1. 5小时内升温到-5°C?0°C，并保温4-6小时； (5) 控制所述温度在0. 5-1. 5小时内升温到10°C?20°C，并保温0. 5-2小时； (6) 控制所述温度在1-3小时内升温到35-45°C，并保温15-25小时。
3. 根据权利要求1或2所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述冷 冻干燥处理的步骤具体包括： (1) 控制所述温度在0. 5小时内降温至-70°C，并保温1小时； (2) 开启真空泵抽真空； (3) 控制所述温度升温至-30°C，并保温2小时； (4) 控制所述温度在1小时内升温到_5°C，并保温5小时； (5) 控制所述温度在1小时内升温到15°C，并保温1小时； (6) 控制所述温度在2小时内升温到40°C，并保温20小时； 或 (1) 控制所述温度在0. 5小时内降温至-50°C，并保温1小时； (2) 开启真空泵抽真空； (3) 控制所述温度升温至-30°C，并保温2小时； (4) 控制所述温度在1小时内升温到0 °C，并保温5小时； (5) 控制所述温度在1小时内升温到10°C，并保温1小时； (6) 控制所述温度在2小时内升温到40°C，并保温20小时； 或 (1) 控制所述温度在0. 5小时内降温至-60°C，并保温1小时； (2) 开启真空泵抽真空； (3) 控制所述温度升温至-40°C，并保温2小时； (4) 控制所述温度在1小时内升温到0 °C，并保温5小时； (5) 控制所述温度在1小时内升温到10°C，并保温1小时； (6) 控制所述温度在2小时内升温到40°C，并保温20小时； 或 (1) 控制所述温度在0. 5小时内降温至-40°C，并保温1小时； (2) 开启真空泵抽真空； (3) 控制所述温度升温至-20°C，并保温2小时； (4) 控制所述温度在1小时内升温到0 °C，并保温5小时； (5) 控制所述温度在1小时内升温到20°C，并保温1小时； (6)控制所述温度在2小时内升温到40°C，并保温20小时； 或 (1) 控制所述温度在0. 5小时内降温至-40°C，并保温1小时； (2) 开启真空泵抽真空； (3) 控制所述温度升温至-20°C，并保温2小时； (4) 控制所述温度在1小时内升温到_5°C，并保温5小时； (5) 控制所述温度在1小时内升温到20°C，并保温1小时； (6) 控制所述温度在2小时内升温到40°C，并保温20小时。
4. 根据权利要求1-3任一所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所 述制备盐酸伊伐布雷定水溶液的步骤是将4-6重量份盐酸伊伐布雷定溶解于50-250体积 份水中制备而成；所述重量份与体积份为g/mL的关系。
5. 根据权利要求1-4任一所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，还 包括将得到的无定形盐酸伊伐布雷定进一步干燥、粉碎及过筛的步骤。
6. 根据权利要求1-5任一所述方法制备得到的无定形盐酸伊伐布雷定，其特征在于， 使用CuK α辐射，其X-射线粉末衍射光谱为没有任何衍射峰的无定形特征图谱。
7. 包含权利要求6所述的无定形盐酸伊伐布雷定的药物组合物。
8. 由权利要求7所述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床可接受的药 物制剂。
9. 根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述单位制剂中含无定形盐酸伊伐 布雷定的量按照日服用制剂量为5-40mg/天计算。
10. -种含无定形盐酸伊伐布雷定的药物片剂，其特征在于，由如下原料制成：盐酸伊 伐布雷定的无定形物8. 09g、玉米淀粉20g、无水二氧化娃0. 2g、甘露糖醇63. 91g、PVP10g以 及硬脂酸镁〇. 5g ;按照常规工艺制成1000片。
【文档编号】A61K9/20GK104230808SQ201410418013
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月22日 优先权日:2014年8月22日
【发明者】彭涛, 刘保杰, 葛季声 申请人:苏州亚宝药物研发有限公司