一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂及其制备方法
【专利摘要】一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂及其制备方法，涉及磁共振造影剂。所述以碳基材料为支架的磁共振造影剂，是以碳基材料为支架，在支架上偶联至少1个顺磁性小分子。将碳基材料羧酸衍生物溶于DMF溶液中，加入EDC·HCl和NHS，反应后得碳基材料羧酸活化酯溶液；将Tris-t-DOTA-NH2加入到碳基材料羧酸活化酯溶液中超声反应，得到Tris-t-DOTA修饰的碳基材料羧酸酯；用三氟乙酸脱去Tris-t-DOTA修饰的碳基材料羧酸酯中的三个叔丁基后，再溶于水，然后加入GdCl3·6H2O反应后，得到碳基材料磁共振造影剂。可实现T1弛豫协同增强的效果，可有效提高磁共振造影剂的弛豫率。
【专利说明】一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及磁共振造影剂，尤其是涉及一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)由于其具有无创性、无射线， 提供软组织高分辨率的三维图像等优点，已经在生物医学等领域得到迅速的发展和广 泛的应用。但是,在临床诊断中，磁共振成像技术在很多情况下对病变组织与正常组织 的对比度并不明显，其中45%以上的诊断需要用到磁共振造影剂（Wilson, L.J. Nature Nanotech· 2〇10, 5, S15)。造影剂是一种可提高成像对比度和清晰度的成像增强对比剂。造 影剂能改变体内局部组织中水质子的弛豫时间，提高正常与患病部位的成像对比度，从而 显示体内器官的功能状态。目前临床最常用以及应用最为广泛的MRI造影剂主要是钆基螯 合剂（P_ Caravan, Chem· Soc. Rev, 2006, 35 :512)。钆离子能够与周围的水质子发生偶极相 互作用，降低水质子的1\弛豫时间，增加磁共振成像的灵敏性。由于钆离子具有毒性，线型 或环状的螯合配体将钆离子的毒性降低到最小，同时在一定程度上也减小了钆离子的弛豫 效能。这类小分子造影剂弛豫率低、靶向性差、血液循环时间和在组织内的驻留时间较短， 导致成像窗口时间缩短，信噪比降低等缺点影响了其成像质量和在临床上的应用。
[0003]目前，处于研究阶段的磁共振造影剂有很多，但大多数离临床应用还有一定距离， 需要进一步的研究与开发。在今后造影剂的研究中，合成具有高弛豫率和组织或器官靶向 性的造影剂，减少用药剂量，降低造影剂的毒性和降低制备成本是造影剂的主要发展趋势。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供以碳基材料为支架连接多个顺磁性配合物协同增强弛豫 效能，可有效提高磁共振造影剂弛豫率的一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂及其制备 方法。
[0005]所述以碳基材料为支架的磁共振造影剂，是以碳基材料为支架，在支架上偶联至 少1个顺磁性小分子，其结构式如下：
[0006]
【权利要求】
1·-种'細料賊細觀絲關，其特赃于，關翻料城架，在支架上 偶联至少1个顺磁性小分子，其结构式如下：
其中，标记Μ表示顺磁性金属离子。
2·如权利要求1所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂，其特征在于，所述碳基 材料为C6Q、C7。、C8。、石墨烯、碳纳米管中的一种。
3·如权利要求1所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂，其特征在于，所述顺磁 性小分子为Gd-DOTA、Gd-DTPA、Mn-DPDP中的一种；所述顺磁性小分子的数量为1?5〇个。
4.如权利要求1所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂，其特征在于，所述顺磁 性金属离子为Gd3+、Mn2+、Fe2+、Dy3+中的一种。
5·如权利要求1所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： 1) 将碳基材料羧酸衍生物溶于DMF (Ν，Ν-二甲基甲酰胺）溶液中，加入 EDC · HC1 (1_(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐）和NHS(N_羟基琥珀酰亚胺）， 室温下反应，得到碳基材料羧酸活化酯溶液； 2) 将 Tris-t-DOTA-NH2(三叔丁基-2, 2,，2，'-（1〇-(2-((2-氨乙基）氨基）-2-乙氧 基）-1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7-乙酸酯））加入到步骤丨）所得的碳基材料羧酸活 化酯溶液中超声反应，得到Tris_t_D〇TA修饰的碳基材料羧酸酯； 3) 用三氟乙酸脱去Tris-t-DOTA修饰的碳基材料羧酸酯中的三个叔丁基后，再溶于 水，然后加入GdCl3 · 6H20反应后，得到碳基材料磁共振造影剂。
6. 如权利要求5所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂的制备方法，其特征 在于，在步骤1)中，所述碳基材料羧酸衍生物、ED〇HCl、NHS的摩尔比为1 : (10? 20) : (10?20);所述反应是在冰浴条件下超声反应〇. 5?lh。
7. 如权利要求5所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂的制备方法，其特征在 于，在步骤2)中，所述1^8-丨-0(7^-见1 2与所述碳基材料羧酸活化酯溶液的摩尔比为（5? 15) : 1 ;所述超声反应的时间为5?册。
8. 如权利要求5所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂的制备方法，其特征在 于，将步骤2)得到的产物Tris-t-DOTA修饰的碳基材料羧酸酯再采用TLC跟踪反应，用硅 胶柱除去未反应的碳基材料。 9_如权利要求5所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂的制备方法，其特征在 于，在步骤3)中，所述GdCl3*6H20与碳基材料羧酸活化酯溶液的摩尔比为（10? 20) : 1; 所述反应的时间为3?4h。
10.如权利要求5所述一种以碳基材料为支架的磁共振造影剂的制备方法，其特征在 于，将步骤3)得到的产物碳基材料磁共振造影剂再用透析袋透析掉未偶联上或者偶联上 个数比较少的碳基材料支架和多余的顺磁性金属离子。
【文档编号】A61K49/08GK104189924SQ201410482231
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】高锦豪, 王俪蓉 申请人:厦门大学