包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及权利要求1的药物组合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与DPP IV抑制剂，其适于治疗或预防一或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖的病症。另外，本发明涉及预防或治疗代谢病症及相关病症的方法。
【专利说明】包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物
[0001] 本申请是基于申请日为2008年8月15日，申请号为200880102911. 8 (PCT/ EP2008/060736)，发明名称为："包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物"的专 利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及药物组合物，其包含如下文所述的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯 衍生物与如下文所指定的DPP IV抑制剂，该药物组合物适于治疗或预防选自I型糖尿病、 Π 型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损及高血糖中的一种或多种的病症。
[0003] 而且，本发明涉及在有此需要的患者中的下列方法：
[0004] -预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病；
[0005] -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ; [0006]-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗和/或自 代谢综合征至II型糖尿病的发展；
[0007] -预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；
[0008] -降低体重或预防体重增加或促进体重降低；
[0009] -预防或治疗胰腺β细胞退化和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢 复胰腺胰岛素分泌功能；
[0010] -预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症；
[0011]-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵 抗，
[0012] 其特征在于组合或交替给药如下文所定义的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍 生物与如下文所定义的DPP IV抑制剂。
[0013] 另外，本发明涉及如下文所定义的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物在制 备用于在上下文所述的方法中使用的药物中的用途。
[0014] 另外，本发明涉及如下文所定义的DPP IV抑制剂在制备用于在上下文所述的方法 中使用的药物中的用途。
[0015] 本发明也涉及本发明的药物组合物在制备用于在上下文所述的方法中使用的药 物中的用途。
[0016] 发明背景
[0017] 吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物描述于现有技术中，例如描述于WO 01/27128、 WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。吡喃葡萄糖基取代 的苯衍生物被提出作为尿糖排出的诱导剂及糖尿病治疗药物。
[0018] 在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄糖浓度，且 因此可用作抗糖尿病的靶标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄取通过位于肾小管的刷 状缘膜（brush-border membranes)中的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白（SGLT)沿钠梯度进 行（1)。存在在其表达方式以及物理化学特性上不同的至少3种SGLT亚型(2)。SGLT2仅在 肾脏中表达 (3)，而SGLTl另外在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达(4'5)。已发现 SGLT3为肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相关但并非 特征性基因可能还有助于肾脏葡萄糖再摄取 (7'8'9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中 的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于IOmM的葡萄糖浓度下是饱和的，从而导致糖尿 ("糖尿病"）。此临界浓度可通过SGLT2抑制来降低。在使用SGLT抑制剂根皮苷的实验 中，已显示出SGLT抑制作用将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液进入血液中的再摄取，从而引 起血糖浓度降低并引起糖尿 (1°'n)。
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[0030] DPP IV抑制剂代表正在开发用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制的一类 新药。
[0031] 举例而言，DPP IV抑制剂及其用途公开于WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO 2007/014886 ；W0 2004/050658, WO 2004/11105U WO 2005/05890U WO 2005/097798 ；W0 2006/068163、W0 2007/071738、W0 2008/017670 ;W0 2007/054201 或 TO 2007/128761。
[0032] 作为其它DPP IV抑制剂，可提及下列化合物：
[0033] -西他列汀（Sitagliptin) (MK-0431)，具有下文结构式A，为（3R)-3-氨 基-1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8_ 四氢-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 嗪-7-基]_4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -1-酮，亦称为（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲 基）-5, 6-二氢[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺，
[0034]
【权利要求】
1. 药物组合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4-((S)_四氢呋喃-3-基氧基]-苄基]-苯以及DPP IV抑制剂1-[(4_甲 基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基）-黄 嘌呤或其可药用盐。
2. 权利要求1的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次使用吡喃葡 萄糖基取代的苯衍生物和DPP IV抑制剂。
3. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与 DPP IV抑制剂以单剂型存在。
4. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与 DPP IV抑制剂各自以独立剂型存在。
5. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含5mg至50mg量的吡喃葡萄糖基取代的 苯衍生物。
6. 权利要求5的药物组合物，其包含511^、1〇11^、1511^、2〇11^、2511^或5〇11^量的批喃葡萄 糖基取代的苯衍生物。
7. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含0. 5至10mg，优选1至5mg量的DPP IV抑制剂。
8. 权利要求7的药物组合物，其包含lmg、2. 5mg或5mg量的DPP IV抑制剂。
9. 权利要求1、2、3或4的药物组合物，其包含5mg至50mg量的吡喃葡萄糖基取代的苯 衍生物和〇· 5至10mg的DPP IV抑制剂。
10. 权利要求5、6、7、8或9中的一项或多项的药物组合物，其特征在于所述量以每日一 次给药。
11. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于将药物组合物配制用于以固体 形式来给药的口服给药。
12. 权利要求1至11中任一项的药物组合物在有此需要的患者中用于： -预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病，所述代谢病选自I型糖尿病、Π 型糖尿病、葡萄 糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代谢综合征；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或自代谢综合征至II型 糖尿病的发展；或 -预防、减缓发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍：糖尿病并发症，如白内障和微 血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周 动脉阻塞性疾病；或 -降低体重或预防体重增加或促进体重降低；或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改善和 /或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或 -预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症； -维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
13. 权利要求12的药物组合物，其用于改善II型糖尿病患者的血糖控制。
14. 权利要求12或13的药物组合物，其特征在于组合或交替给药吡喃葡萄糖基取代的 苯衍生物与DPP IV抑制剂。
15. 权利要求12、13或14的药物组合物，其中所述患者为经诊断患有选自超重、肥胖、 内脏肥胖及腹部肥胖中的一种或多种的个体。
16. 权利要求12、13或14的药物组合物，其中所述患者为显示一种、两种或更多种下列 症状的个体： (a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL,尤其大于125mg/dL ; (b) 餐后血糖等于或大于140mg/dL ; (c) HbAlc值等于或大于6. 5%，尤其等于或大于8. 0%。
17. 权利要求12、13或14的药物组合物，其中所述患者为存在一种、两种、三种或更多 种下列症状的个体： (a) 肥胖、内脏肥胖和/或腹部肥胖； (b) 甘油三酯血液含量彡150mg/dL ; (c) HDL-胆固醇血液含量在女性患者中<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL ; (d) 收缩血压> 130mmHg且舒张血压> 85mmHg ; (e) 空腹血糖含量彡110mg/dL。
18. 权利要求12、13或14的药物组合物，其中所述患者为禁忌使用二甲双胍单一治疗 和/或对治疗剂量的二甲双胍不耐受的个体。
19. 权利要求12、13或14的药物组合物，其中所述患者为尽管使用SGLT2抑制剂，尤其 是权利要求1的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的单一治疗仍无法充分控制血糖的个体。
20. 权利要求12、13或14的药物组合物，其中所述患者为尽管使用DPP IV抑制剂，尤 其是权利要求1的DPP IV抑制剂的单一治疗仍无法充分控制血糖的个体。
【文档编号】A61K31/70GK104288166SQ201410482423
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2008年8月15日 优先权日:2007年8月16日
【发明者】克劳斯.达吉, 迈克尔.马克, 利奥.托马斯, 弗兰克.西梅尔斯巴克 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司