一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种喜树碱类磷脂化合物其制备方法及药物组合物与用途。药物组合物为喜树碱类磷脂化合物或喜树碱类磷脂化合物和药效学上可接受的载体的组合药用组合物，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂。该药物组合物是喜树碱类磷脂化合物或喜树碱类磷脂化合物和助剂制成的脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米。该喜树碱类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤高效治疗。
【专利说明】一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明是一种具有抗肿瘤作用的喜树碱类磷脂化合物及其药物组合物与用途，涉 及医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 喜树碱（CamptotheCin，CPT)是一种生物碱，具有较强的细胞毒活性，可用于治疗 多种恶性肿瘤，如胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。科学家发现喜树碱类化合物独特的抗癌 机制：通过形成喜树碱-拓扑异构酶I-DNA稳定的三联体络合物，使DNA双螺旋结构破裂 后不能复制。喜树碱类化合物是最经典的TopoI的特异性抑制剂。TopoI已成为设计新 型抗癌药物的最热门靶点之一。TopoI抑制剂被美国国立癌症研究所（NCI)药物机制分析 网络系统列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
[0003]喜树碱及其类似物可以从植物中提取，也可进行化学合成。这类喜树碱及其类似 物等在发挥其抗肿瘤活性的同时还产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等严重副作用。喜树碱及其 类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善喜树碱 的缺陷，许多研究机构和企业对喜树碱的化学结构进行了改性，合成了数百种喜树碱衍生 物。至今已经有2种喜树碱衍生物被批准用于临床肿瘤治疗，分别是依替立康irinotecan 和拓扑立康topotecan，但是其水溶性仍然较低。此外，9-AC，9-NC，G7147211，DX-8951f， Bay38-3441，BN80915和CKD-602等分别处于临床试验阶段。更多的喜树碱类似物没有得 到应用。部分原因是因为水溶性太差，喜树碱及其类似物用于肿瘤治疗存在副反应大等缺 陷。
[0004]喜树碱及其类似物的分子中含有四个六元环和一个五元环，其中E环是一个a_羟基内酯，且有一个手性中心，为20S构型。E环羰基活性高，在亲核试剂的进攻下，很 容易开环。因为喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，而 开环形式取决于PH值和动物种类。特别是人血清白蛋白（HSA)优先与喜树碱的开环形式 结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯含量太 低，导致在人体中的抗肿瘤活性很低。据称，喜树碱的严重毒性（小鼠最大耐受剂量MTD 12mg/kg)主要是因为当药物进入人体内后喜树碱的开环形式与HSA紧密结合,使喜树碱在 体内的平衡从关闭内酯形式向开环形式转移，喜树碱很快开环（半衰期小于半小时）。
[0005] 由于喜树碱和10-羟基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性低， 限制了它们在临床的应用；再者，病人长期使用这些药物易产生耐药性，迫切需要提高喜树 碱或其类似物的水溶性，寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤药物。
[0006] 因此有必要通过对喜树碱及其衍生物进行结构修饰，以达到提高药物溶解性、靶 向性，防止内酯开环，提高疗效，降低毒性的目的，也一直是药物领域的研究热点。
[0007]脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其 广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水 头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避 开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。由于 天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏 水尾部进行结构修饰以提高其稳定性逐渐成为研究热点。作为载体时，疏水性药物通常在 脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物 易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。
[0008] 本发明利用2分子的喜树碱及其类似物化学结构部分作为疏水尾和磷脂亲水头 通过共价键相连，制备喜树碱类磷脂化合物，溶解性显著优于喜树碱及其衍生物，可以单独 或者与磷脂混合制成脂质体纳米颗粒；本发明将喜树碱类磷脂化合物具有可形成液体制 齐U、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性；本发明将喜树碱类磷脂化合物制 备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂 和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种喜树碱类磷脂化合物在体内被酯酶降解，释放药 物，不仅是一种前药，也是喜树碱类药物全新的药物释放载体；本发明的喜树碱类磷脂化合 物，具有较低的毒副作用，脂质体具有靶向功能。
【发明内容】
[0009] 技术问题：本发明的目的在于提供一种提高喜树碱或其类似物溶解性的喜树碱类 磷脂化合物，同时基于该喜树碱类磷脂化合物的药物组合物，以及该喜树碱类磷脂化合物 在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0010] 技术方案：为了对化合物命名和定位，定义喜树碱各原子的位置如下：
[0011]
【权利要求】
1. 一种喜树碱类磷脂化合物，其特征在于，该磷脂化合物为下列通式（1)的化合物或 所述通式（1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
式（1)中，R1和R2为间隔臂，是亚烃基，所述亚烃基定义为碳原子数为1?20的直链 或支链的亚烷烃基/亚烯烃基或碳原子数为6?10的芳烃基；L代表2-氨基-2-羧基乙 基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子或2、3_二羟基丙基； Rx和Ry是结构为下列式（2)的喜树碱类化合物（20S) 20位取代基、式（3)的喜树碱类 化合物（20S) 10位取代基或式（4)的喜树碱类化合物（20S) 7位亚甲基取代基：
式⑵和⑶和⑷中，!^、"、!^和心均为以下任一种基团：氢旧素名基、^-^ 的直链或支链的烷基/烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直链或支链的齒代烷基/齒代烷 氧基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基X1-C6的直链或支链烯烃基、甲醛基、C1-C6的 直链或支链烷基酯基、C1-C6的直链或支链烷基羰基、C1-C6的直链或支链的羟基烷基、C1-C6 的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基、苯甲酯基亚甲基、二甲胺基甲基、二甲基胺基 乙基、具有哌嗪结构--&-<^>-叫的取代基、具有结构--的取代基、具有 联哌羧基结构coo-的取代基和-CH2NR13R14，所述-CH2NR13R14中，R13和R14为 C1-C6的直链烷基、C1-C6的支链烷基、或者R11和Rltl形成结构c(^^0的取代基； 式⑶和⑷中R代表C1-C18的直链/支链烷基或C6-Cltl的芳烃基。 式⑵和⑶和⑷中，20位碳原子均为S构型。
2. 根据权利要求1所述的喜树碱类磷脂化合物，其特征在于，所述抗衡离子是阳离子 质子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子、阴离子氯离子、硫酸根离 子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸 根、柠檬酸更、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子的任一种或任两种的组合。
3. -种药物组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1或2所述的喜树碱类磷脂化 合物或所述的喜树碱类磷脂化合物与药效学上可接受的载体。
4. 根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是液体制剂、固体制 齐?、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
5. 根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粒径10-1000纳米 的脂质体纳米颗粒，该药物组合物中还包括助剂。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的助剂是磷脂。
7. -种将权利要求1或2所述喜树碱类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用其特征 在于，该方法将所述喜树碱类磷脂化合物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的 载体制备成药剂。
【文档编号】A61K9/127GK104306332SQ201410495174
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】李新松, 方硕 申请人:东南大学