含前列腺酰胺的可生物降解眼内植入物的制作方法
【专利摘要】生物相容性眼内植入物，含有前列腺酰胺组分和可生物降解的聚合物，其中该聚合物可有效促进前列腺酰胺组分在更长一段时间内释放到眼内。前列腺酰胺组分可与可生物降解的聚合物基质如两种可生物降解的聚合物结合。该植入物可被放入眼内以治疗或减轻眼病的至少一种症状，如青光眼。
【专利说明】含前列腺酰胺的可生物降解眼内植入物
[0001] 本申请是2005年4月20日提交的名称为"含前列腺酰胺的可生物降解眼内植入 物"的200580013785. 5发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及治疗患者眼睛的装置和方法，更具体而言，涉及眼内植入物以及制备 和使用该植入物的方法，该植入物能将治疗剂延长释放到放入植入物的眼内，例如通过降 低或至少维持眼内压以治疗高眼压。
【背景技术】
[0003] 降眼压药可用于治疗多种不同高眼压病症，如外科小梁切除术后或激光小梁切除 术后的高眼压发作、青光眼及术前辅助用药。
[0004] 青光眼是一种眼部疾病，其特征在于眼内压升高。根据病因学，青光眼可分为原发 性的或继发性的。例如，成人所患的原发性青光眼（先天性青光眼）可为开角型青光眼、急 性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼是由已有眼病如眼葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障恶 化所引起的。
[0005] 原发性青光眼的主要原因尚不清楚。眼内压的升高是由于房水排出受阻。在慢性 开角型青光眼中，前房及其解剖学结构似乎正常，但是房水排出受阻。在急性或慢性闭角型 青光眼中，前房变浅，滤角变窄，并且虹膜可在施累姆管（canal of Schlemm)的入口处阻塞 小梁网。瞳孔扩大可使虹膜根部向该角推进，并可产生瞳孔阻滞，由此促成急性攻击。前房 角窄的眼睛易诱发不同严重程度的急性闭角型青光眼。
[0006] 继发性青光眼是由于后房的房水流入前房从而进入到施累姆管这一过程受到 干扰引起的。前段的炎性疾病可通过在虹膜膨起引起完全的虹膜后粘连防止房水流失 (aqueous escape)，并且渗出物可堵住排出通道。其它常见原因有眼瘤、白内障恶化、视网 膜中央静脉阻塞、眼创伤、手术操作以及眼内出血。
[0007] 将所有类型一起考虑，所有40岁以上的人中约2%的人患青光眼，并且在快速失 去视力前可发展数年时间。就没有指明外科手术的情况而言，局部使用的β肾上腺素受体 拮抗剂通常为选择用于治疗青光眼的药物。
[0008] 前列腺素在早期被认为是可能的升眼压药，但是过去二十年里积累的证据表明某 些前列腺素是高度有效的降眼压药，并且在医学上非常适用于长期治疗青光眼（参见例如 Starr, M. S. Exp. Eye Res. 1971, 11, pp. 170-177 ；Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M. , ed. , Baco Raton, Fla. , CRC Press Inc.，1985, pp. 231-252 ; Bitoj L Z. , Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drancej S. M. and Neufeld，A. H. eds.，New York，Grune&Stratton，1984, pp. 477-505)。这些前列腺素 包括PGF2a、PGFla、PGE2和这些化合物的某些脂溶性酯类（如C 1到(：5烷基酯，例如I-异丙 酯）。
[0009] 在美国专利No. 4, 599, 353中，报道了某些前列腺素，特别是PGE2和PGF2a以及后 一种化合物的C1到C5烷基酯，具有降眼压活性，并推荐其用于治疗青光眼。
[0010] 尽管尚不清楚精确的机制，但是最近的实验结果表明前列腺素诱导的眼内压的 降低是由于葡萄膜巩膜外流增加所引起的（附1880116七31.，11^681：.(^111：1^11]1〇1.'\^8· Sci. 28(suppl)，284(1987))。
[0011] 已显示PGF2a的异丙酯的降低眼压潜能显著大于母体化合物，这归因于它更为 有效地穿透角膜。该化合物在1987年被描述为"在所有报道的药剂中最有潜能的降眼压 药"（参见例如 Bito, L. Z.，Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987)和 Siebold et al.，Prodrug 5, 3(1989))。
[0012] 尽管前列腺素似乎没有明显的眼内副作用，但是人的眼表面（结膜）充血以及异 物感一直与这类化合物、特别是PGF 2a及其药物前体如其1-异丙酯的局部眼部使用相关。 前列腺素用于治疗与眼压升高相关的病症如青光眼的临床潜力受到这些副作用的极大限 制。
[0013] 某些前列腺素及其类似物和衍生物，如PGF2a衍生的拉坦前列素（销售商标为 Xalatan? )，已被确定为可用于治疗高眼压和青光眼的化合物。但是，拉坦前列素（美 国食品和药品管理局批准的用于该适应症的第一种前列腺素）是前列腺素的衍生物，具 有不受欢迎的副作用：引起5-15%人眼的虹膜棕色色素增多。颜色发生改变是由于虹膜 黑色素细胞中黑素体（色素颗粒）数量增加。参见例如Watson et al·，Ophthalmology 103:126 (1996)。尽管仍不清楚该效应是否具有其它以及有害的临床后果，但是仅从美容观 点来看，该副作用是不受欢迎的。
[0014] 欧洲专利申请0, 364, 417公开了用于治疗青光眼或高眼压的某些苯基和苯氧基 一、三和四去甲前列腺素。
[0015] 在授权予阿勒根公司的一系列美国专利申请中，公开了降眼压活性增加、并且没 有副作用或者副作用显著降低的前列腺素酯。系列号No. (USSN) 386, 835的美国专利申请 (1989年7月27日提交）涉及某些11-酰基-前列腺素，如11-新戊酰、11-乙酰基、11-异 丁酰基、11-戊酰以及11-异戊酰PGF 2a。系列号No. 357, 394的美国专利申请（1989年5月 25日提交）公开了降低眼内压的15-酰基前列腺素。同样，已知前列腺素的11，15-9, 15-和 9, 11-二酯、例如11，15-二新戊酰PGF2a具有降眼压活性。参见1990年7月27日提交、系 列号No. 385, 645的美国专利申请，现为美国专利No. 4, 494, 274 ;系列号No. 386, 312的美 国专利申请的延续案584, 370,以及系列号No. 386, 834的美国专利申请的延续案即系列号 No. 585, 284的美国专利申请，现为美国专利No. 5, 034, 413,其中母案提交于1989年7月27 曰。
[0016] Woodward等人的美国专利No. 5, 688, 819和6, 403, 649公开了某些环戊庚酸、 2_环烷基化合物或芳烷基（arylalkyl)化合物作为降眼压药。这些化合物被正确鉴定为降 压脂类，可有效治疗高眼压。
[0017] 作为一个实例，已发现前列腺酰胺（prostamide)类似物比马前列胺 (bimatoprost)可能通过增加眼睛的房水排出而有效降低眼内压（Woodward et al. , AGN 192024 ( Llimigan · ) :A Synthetic Prostamide Analog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue of Its Inherent Pharmacological Activity, ARVO 2002; (CD-ROM) :POS;Chen et al·，Lumigan? :A Novel Drug for Glaucoma Therapy,Optom In Pract，3:95-102 (2002) ；Coleman et al. , A 3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost(LUMIGAN)versus Combined Timolol and Dorzolamide (Cosopt) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension，Ophthalmology 110(12):2362-8(2003) ;Brubaker，Mechanism of Action of Bimatoprost(Lumigan?),Surv 0phthalmol45(Suppl 4) :S347-S351 (2001) ；and Woodward et al. , The Pharmacology of Bimatoprost(Lumigan?),Surv Ophthalmol 45(Suppl 4)S337-S345(2001))。
[0018] 比马前列胺是天然存在的前列腺酰胺的类似物（如结构衍生物）。比马前列胺的 化学名为⑵-7-[ (IS，2S，32, 5S)-3, 5-二羟基-2-[1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基] 环戊基]-5-N-乙庚酰胺（(Z)-7_[(1E，2E，3g，5S)_3, 5-Dihydroxy-2-[l￡，3S)_3-hydroxy-5-phenyl-l-pentenyl]cyclopentyl]-5-N-ethylheptenamide)，分子量为 415. 58,分子式 为C25H37NO4。比马前列胺可为商品名为Lumigan?的局部眼用溶液（Allergan，Inc.)。每 毫升溶液含有〇. 3mg活性剂比马前列胺，0. 05mg防腐剂苯扎氯铵（BAK)，还含有非活性剂氯 化钠、磷酸氢二钠、柠檬酸和纯水。
[0019] 许多专利已公开了放入眼内的生物相容植入物，如美国专利No. 4, 521，210、 4, 853, 224、4, 997, 652、5, 164, 188、5, 443, 505、5, 501，856、5, 766, 242、5, 824, 072、 5, 869, 079、6, 074, 661、6, 331，313、6, 369, 116 和 6, 699, 493。
[0020] 提供可植入眼内的药物递送系统（如眼内植入物）以及使用该系统的方法是有益 的，该系统能以持续速率或可控速率并以具有很少副作用或没有负面副作用的量延长释放 诸如降压药的治疗剂。
【发明内容】
[0021] 本发明提供新型药物递送系统以及制备和使用该系统的方法，该系统能将药物延 长释放或持续释放到眼内，例如以获得一种或多种所需治疗效果。药物递送系统为可放入 眼内的植入物或植入元件的形式。本系统和方法有利提供一种或多种治疗剂的延长释放。 因此，眼内放入植入物的患者将在更长或延长的时间内接受到治疗量的药剂，而不需要另 外给予药剂。例如，患者具有基本恒定水平的具有治疗活性的药剂，该药剂在相对较长的一 段时间内（例如在放入植入物后至少约一周，如约2个月至约6个月）可持续治疗眼睛。该 延长的释放时间有助于获得成功的治疗结果。
[0022] 本发明所公开的眼内植入物包括治疗组分以及与治疗组分结合的药物释放维持 组分。根据本发明，治疗组分包括前列腺酰胺组分，如可有效降低高压眼内的眼内压或维持 其降低水平的前列腺酰胺衍生物，或基本由其构成或由其构成。药物释放维持组分与治疗 组分结合，以将一定量的前列腺酰胺组分持续释放到放入植入物的眼内。在植入物放入眼 内后，在长于约一周的一段时间内，一定量的前列腺酰胺组分被释放到眼内，并且它可有效 治疗或减轻眼睛的眼病的至少一种症状。优选地，本发明的眼内植入物可通过降低眼睛的 眼内压或将眼内压维持在较低水平有效缓解高压眼。
[0023] 在一个实施方案中，眼内植入物包括前列腺酰胺组分以及可生物降解的聚合物基 质。前列腺酰胺组分与可生物降解的聚合物基质结合，该基质以一定速率释放药物，可从植 入物有效持续释放一定量的前列腺酰胺组分，以有效治疗眼病。眼内植入物为可生物降解 的或可生物蚀解的，并且提供在延长的时间内，如超过一周，例如约三个月或更长，以及长 达约六个月或更长，将前列腺酰胺组分持续释放到眼内。
[0024] 上述植入物的可生物降解的聚合物组分可为可生物降解的聚合物的混合物，其中 至少一种可生物降解的聚合物为分子量小于64千道尔顿（kD)的聚乳酸聚合物。或者，上 述植入物可包括第一种可生物降解的聚乳酸聚合物以及不同的第二种可生物降解的聚乳 酸聚合物。另外，上述植入物可包括不同可生物降解的聚合物的混合物，并且每种可生物降 解的聚合物的固有粘度为约〇. 2分升/克（dl/g)至约I. 0dl/g。
[0025] 本发明所公开的植入物的前列腺酰胺组分可包括有效治疗眼病的前列腺酰胺衍 生物，如前列腺酰胺类似物。前列腺酰胺衍生物的一个合适的实例为比马前列胺或其盐。另 夕卜，本植入物的治疗组分可包括一种或多种其它的和不同的可有效治疗眼病的治疗剂。
[0026] 制备本植入物的方法包括使前列腺酰胺组分与可生物降解的聚合物结合或混合。 然后挤压或压缩该混合物以形成单一组合物。然后可将该单一组合物进行加工以形成单个 的、适于放入患者眼内的植入物。
[0027] 植入物可被放入眼部以治疗多种眼病。例如，植入物可有效降低高眼压，因此可有 效减轻与眼内压升高相关的眼病的至少一种症状。
[0028] 本发明的药盒可包括一种或多种本植入物以及使用该植入物的说明书。例如，该 说明书会阐述如何将植入物给予患者以及用植入物治疗的病症类型。
[0029] 本发明所描述的每一种特征以及两种或者多种该特征的每一种组合包含在本发 明的范围内，前提是该组合中的特征并不是相互矛盾的。另外，任何特征或特征的组合可被 特别排除在本发明的任何实施方案外。
[0030] 本发明的其他方面以及优点将特别结合附图在下面的【具体实施方式】以及权利要 求中阐述。
【具体实施方式】
[0031] 如本发明所述，通过使用一种或多种眼内植入物控制并持续给予治疗剂可改善对 不受欢迎的眼病的治疗。植入物可包括可药用的聚合组合物，并被制备成制剂，以在更长一 段时间内释放一种或多种具有药学活性的药剂，如前列腺酰胺、诸如前列腺酰胺类似物的 前列腺酰胺衍生物或其它降低眼内压的药剂。该植入物可有效地将治疗有效剂量的药剂直 接提供给眼的某个区域，以治疗或预防一种或多种不受欢迎的眼病。因此，通过单次给药， 治疗剂将被给予至所需眼区，并在更长一段时间内得以维持，而非使患者接受反复注射或 反复局部滴加给予。
[0032] 本发明所公开的眼内植入物包括治疗组分以及与治疗组分结合的药物释放维持 组分。根据本发明，治疗组分包括前列腺酰胺组分，或基本由其组成或由其组成。药物释放 维持组分与治疗组分结合，以将有效量的前列腺酰胺组分持续释放到放入植入物的眼内。 在植入物放入眼内后，一定量的前列腺酰胺组分在超过约一周的时间内被释放到眼内，并 有效治疗或减轻眼病的症状。
[0033] 定义
[0034] 就本说明书的目的而言，除非该词的上下文意表明该词具有不同的意思，否则我 们使用在本部分所定义的下述术语。
[0035] 本发明所使用的"眼内植入物"指具有一定结构、大小或形状的、可放入眼内的装 置或元件。眼内植入物一般与眼睛的生理条件是生物相容的并且不会引起不良副作用。眼 内植入物可被放入眼内，不干扰眼睛的视力。
[0036] 本发明所使用的"治疗组分"指眼内植入物的一部分，包括用于治疗眼睛的医学病 症的一种或多种治疗剂或治疗物。该治疗组分可为眼内植入物的独立部分，或被均匀分布 于植入物之中。治疗组分的治疗剂一般为眼科学可接受的，并且在植入物放入眼内时以不 引起不良反应的形式供给。
[0037] 本发明所使用的"前列腺酰胺组分"指眼内植入物的一部分，包括一种或多种前列 腺酰胺、一种或多种前列腺酰胺衍生物（如前列腺酰胺类似物）、其盐及其混合物。前列腺 酰胺衍生物为由前列腺酰胺衍生，并含有该前列腺酰胺基本元件的化合物，以提供治疗效 果。前列腺酰胺衍生物包括前列腺酰胺类似物，并可通过使用本领域普通技术人员已知的 用于评估前列腺酰胺的有效性的常规方法被鉴定。例如，治疗有效的前列腺酰胺衍生物可 通过下述方法得以鉴定：将前列腺酰胺衍生物用于眼内压升高的眼睛内，并评估在使用后 眼内压是否降低。前列腺酰胺组分还可含有一种或多种前列腺素类似物。
[0038] 本发明所使用的"药物释放维持组分"指眼内植入物的一部分，它可有效提供植入 物治疗剂的持续释放。药物释放维持组分可为可生物降解的聚合物基质，或者可为覆盖含 有治疗组分的植入物的核心区域的包被物。
[0039] 本发明所使用的"与……结合"意味着"与……混合"、"分散在其中"、"与……偶 联"、"覆盖"或"包围"。
[0040] 本发明所使用的"眼部"或"眼区"一般指眼球的任何位置，包括眼睛的前段和后 段，并且通常包括但不限于眼球内的任何功能（如视力）或结构组织，或部分或全部位于眼 球的内侧或外侧的组织或细胞层。眼部中的眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体 腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙（intracorneal space)、角膜 上隙（印icorneal space)、巩膜、睫状环、外科手术诱导的无血管区、黄斑和视网膜。
[0041] 本发明所使用的"眼病"为影响或涉及眼睛、眼睛的某部分或某区域的疾病、不适 或病症。广义地说，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和液体、眼周肌肉（如斜肌和直肌）以 及眼球内或与眼球相邻的部分视神经。
[0042] "前端眼病"指影响或涉及前端（即眼睛的前面）眼部或眼区的疾病、不适或病症， 这些部位为例如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊后壁或睫状肌前端的眼球组织或液体。因 此，前端眼部疾病主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房（视网膜后但在晶状体囊的 后壁前面）、晶状体或晶状体囊以及使前端眼部或眼区血管化或分布神经的血管和神经。 [0043] 因此，前端眼病可包括疾病、不适或病症，例如无晶状体、假晶状体、散光、眼睑痉 挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪管 堵塞、近视、老视、瞳孔病症、折光病症以及斜视。青光眼也被认为是前端眼病，这是因为治 疗青光眼的临床目标在于降低眼睛前房中的房水高压（即降低眼内压）。
[0044] 后端眼病为主要影响或涉及后端眼部或眼区的疾病、不适或病症，这些部位为例 如脉络膜或巩膜（位于穿过晶状体囊后壁的平面的后端）、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神 经（即视盘）以及使后端眼部或眼区血管化或分布神经的血管和神经。
[0045] 因此，后端眼病包括疾病、不适或病症，例如急性黄斑视神经视网膜病变（acute macular neuroretinopathy)、贝切特氏病、脉络膜新生血管、糖尿病性葡萄膜炎、组织胞楽 菌病、感染（如真菌或病毒引起的感染）、黄斑变性（如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关 黄斑变性以及渗出性年龄相关黄斑变性）、水肿（如黄斑水肿、囊样黄斑水肿以及糖尿病性 黄斑水肿）、多病灶脉络膜炎、影响到后端眼部或眼区的眼外伤、眼瘤、视网膜病症（如视 网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变（包括增殖性糖尿病视网膜病变）、增殖性玻璃 体视网膜病变（PVR)、视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜剥离、葡萄膜炎视网膜病变（uveitic retinal disease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏（VKH)综合征、葡萄膜扩散 (uveal diffusion)、由眼部激光治疗引起或受其影响的后端眼病、由下列因素引起或受其 影响的后端眼病：光动力学疗法、光凝固法、放射性视网膜病变、视网膜外膜病变、视网膜分 支静脉阻塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病变糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜 炎和青光眼。青光眼可被认为是后端眼病，这是因为治疗目标在于防止失明的出现或降低 其出现的机率（即神经保护），该失明是由于视网膜细胞或视神经细胞受到损害或该细胞 丢失引起的。
[0046] 术语"可生物降解的聚合物"指体内降解的聚合物，其中该一种或多种聚合物随时 间其蚀解与治疗剂的释放同时出现或出现在其后。具体而言，水凝胶（如甲基纤维素，通过 聚合物溶胀释放药物起作用）被特别排除于术语"可生物降解的聚合物"之外。术语"可生 物降解的"和"可生物蚀解的"为同义，并在本发明中交互使用。可生物降解的聚合物可为 均聚物、共聚物或含两种以上不同聚合单位的聚合物。
[0047] 本发明中所使用的术语"治疗（作动词）"、"治疗（作形容词）"或"治疗（作名 词）"指减轻、消除或预防眼病、眼损伤或损害，或指促进损伤或损害的眼组织的治愈。治疗 通常可有效减轻眼病、眼损伤或损害的至少一个症状。
[0048] 本发明中所使用的术语"治疗有效量"指治疗眼病、减轻或预防眼损伤或损害、但 是并不对眼睛或眼部某一区域引起明显负面或不良副作用所需要的药剂的水平或量。考虑 到上文所述，诸如前列腺酰胺或前列腺酰胺衍生物的治疗剂的治疗有效量为有效减轻眼病 的至少一种症状的量。
[0049] 已开发出可在不同时间内释放所负载的药物的眼内植入物。这些植入物当被放入 眼内、如放入到眼睛的玻璃体中时，可在更长一段时间内（如约1周或更长时间）提供治疗 水平的前列腺酰胺组分。所公开的植入物可有效治疗眼病如与眼内压升高相关的眼病，更 为特别地是可减轻青光眼的至少一种症状。
[0050] 在本发明的一个实施方案中，眼内植入物含有可生物降解的聚合物基质。可生物 降解的聚合物基质是一类药物释放维持组分。可生物降解的聚合物基质可有效形成可生物 降解的眼内植入物。可生物降解的眼内植入物含有与可生物降解的聚合物基质结合的前列 腺酰胺组分。从植入物放入如眼睛的玻璃体的眼部或眼区的时间开始，该基质以在超过约 一周的时间内有效维持一定量的前列腺酰胺组分释放的速率降解。
[0051] 植入物的前列腺酰胺组分包括一类或多类前列腺酰胺、前列腺酰胺衍生物及其盐 以及其混合物。在某些植入物中，前列腺酰胺组分含有具有化学式（I)的化合物：
[0052]
【权利要求】
1. 一种可生物降解的眼内植入物，含有由前列腺酰胺组分组成的治疗组分和可生物降 解的聚合物基质，在植入物放入眼内后，该基质以有效维持治疗有效量的前列腺酰胺组分 释放至少一周的速率释放药物，其中所述前列腺酰胺组分含有具有化学式（I)的化合物：
其中虚线键表示可为顺式构型或反式构型的单键或双键，A为具有两个到六个碳原子 的亚烷基或亚烯基，该基团可被一个或多个氧化基团中断，并可被一个或多个羟基、氧代 基、烷氧基或烷羧基取代，其中所述烷基包括一到六个碳原子；B为有三到七个碳原子的环 烷基，或为选自具有四到十个碳原子的烃芳基和杂芳基的芳基，其中杂原子选自氮原子、氧 原子和硫原子；X为一N(R 4)2，其中R4选自氢以及具有一到六个碳原子的低级烷基、
其中R5为具有一到六个碳原子的低级烷基；Z为=0或代表两个氢自由基成和R2中 有一个为=〇、一0H或一0(〇))&基，另一个为一0H或一0(C0)R6，或者札为=0,馬为札 其中，R 6为具有1到约20个碳原子的饱和或不饱和开链烃基或为一 (CH2)mR7，其中m为0或 1到10的整数，R7为具有三到七个碳原子的环烷基，或上述限定的烃芳基或杂芳基，或为其 可药用的盐类， 其中所述植入物被构造成可放入眼睛的前房内。
2. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分包括单一类型的前列腺酰胺衍生 物。
3. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分包括至少一种选自比马前列胺、其 盐及其混合物的前列腺酰胺衍生物。
4. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分基本由比马前列胺组成。
5. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分含有两种或多种不同前列腺酰胺衍 生物的组合。
6. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分含有比马前列胺，并且该植入物还 含有拉坦前列素。
7. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分含有比马前列胺，并且该植入物还 含有曲伏前列素。
8. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分分散在可生物降解的聚合物基质 中。
9. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分含有以重量计占植入物约0. 1%到 约90%的量的比马前列胺。
10. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分的化合物具有如下化学式（II):
其中，y为0或?，χ为0或1，并且χ+y并不全为l，Y选自下列基团：烧基、卤素、硝基、氨 基、疏基、轻基、烧氧基、烧竣基以及齒素取代的烧基，其中所述烧基含有一到7Κ个碳原子，η 为0或1到3的整数，并且民为=0、一OH或一0(C0)R6。
11. 权利要求10的植入物，其中所述化合物具有如下化学式（ΠΙ):
其中阴影线表示α构型，实心三角表示β构型。
12. 权利要求11的植入物，其中所述化合物具有如下化学式（IV):
其中Υ1为C1或三氟甲基。
13. 权利要求12的植入物，其中所述化合物具有如下化学式（V):
及其9-和/或11-和/或15酯。
14. 权利要求1的植入物，其中所述基质含有两种不同的可生物降解的聚合物的混合 物，每一种聚合物选自聚乳酸、聚羟乙酸、聚丙交酯-共-乙交酯、其衍生物及其混合物。
15. 权利要求14的植入物，其中所述基质含有两种不同聚乳酸的混合物。
16. 权利要求15的植入物，其中所述基质含有聚乳酸和聚丙交酯-共-乙交酯的混合 物。
17. 权利要求1的植入物，其中所述基质含有不同的可生物降解聚合物的混合物，每种 可生物降解聚合物具有不同的固有粘度。
18. 权利要求1的植入物，其中所述基质含有不同的可生物降解聚合物的混合物，每种 聚合物具有不同分子量。
19. 权利要求1的植入物，其中，从植入物放入眼睛的玻璃体内开始，所述基质以有效 维持一定量的前列腺酰胺组分从植入物释放超过一个月的速率释放药物。
20. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分含有比马前列胺，并且基质以有效 维持治疗有效量的比马前列胺释放约3个月的速率释放药物。
21. 权利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺组分的治疗有效量为有效刺激放入植 入物的眼内的房水排出的量。
22. 权利要求1的植入物，还含有前列腺素类似物。
23. 权利要求22的植入物，其中前列腺素类似物为乌诺前列酮。
24. 权利要求1的植入物，其中所述植入物被构造成可放入眼睛的玻璃体内。
25. 权利要求1的植入物，通过挤压法形成。
26. -种制备可生物降解的眼内植入物的方法，包括如下步骤：挤压前列腺酰胺组分 和可生物降解的聚合物组分的混合物，形成可生物降解的材料，该材料以有效维持一定量 的前列腺酰胺组分从放入眼内的植入物中释放的速率释放药物，其中所述前列腺酰胺组分 含有具有权利要求1的化学式（I)的化合物， 其中所述植入物被构造成可放入眼睛的前房内。
27. 权利要求26的方法，其中所述前列腺酰胺组分含有至少一种选自比马前列胺、其 盐及其混合物的前列腺酰胺衍生物。
28. 权利要求26的方法，其中所述前列腺酰胺组分基本由比马前列胺组成。
29. 权利要求26的方法，还包括在挤压步骤前将前列腺酰胺组分与聚合物组分混合的 步骤。
30. 权利要求26的方法，其中所述前列腺酰胺组分和聚合物组分为粉剂形式。
31. 权利要求26的方法，其中所述聚合物组分含有两种不同的可生物降解的聚合物的 混合物，每一种聚合物选自聚乳酸、聚羟乙酸、聚丙交酯-共-乙交酯、其衍生物及其混合 物。
32. 权利要求26的方法，其中所述聚合物组分含有两种不同的可生物降解的聚合物的 混合物，每种可生物降解的聚合物具有不同的固有粘度。
33. -种药剂，为可生物降解的眼内植入物，用于通过将可生物降解的眼内植入物放入 患者眼内治疗患者眼睛的眼病，该植入物含有由前列腺酰胺组分组成的治疗组分和可生物 降解的聚合物基质，该基质以有效维持一定量的前列腺酰胺组分从植入物释放的速率释放 药物，以提供预防或减轻眼病症状有效量的前列腺酰胺组分，其中所述前列腺酰胺组分含 有具有权利要求1的化学式（I)的化合物， 其中所述植入物被构造成可放入眼睛的前房内。
34. 权利要求33的药剂，其中所述药剂可有效治疗青光眼。
35. 权利要求33的药剂，其中植入物被放入眼内可有效降低眼的眼内压。
36. 权利要求33的药剂，其中植入物被放入眼的后端。
37. 权利要求33的药剂，其中所述植入物被使用套针放入眼内。
38. 权利要求33的药剂，其中所述植入物被使用注射器放入眼内。
39. 权利要求33的药剂，其中除了将前列腺酰胺组分给予患者，还将其他治疗剂给予 患者。
40. 权利要求33的药剂，其中所述前列腺酰胺组分含有至少一种选自比马前列胺、其 衍生物、其盐及其混合物的前列腺酰胺。
41. 权利要求33的药剂，其中植入物被放入眼内可有效增加房水排出。
42. 权利要求41的药剂，其中，在植入物放入眼内后，前列腺酰胺组分可有效释放至少 两周。
【文档编号】A61K9/20GK104288155SQ201410532655
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2005年4月20日 优先权日:2004年4月30日
【发明者】P·M·休斯 申请人:阿勒根公司