一种抗胰腺癌的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗胰腺癌的药物组合物及其应用，该药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分包括卡培他滨和核黄素四丁酸酯。由于核黄素四丁酸酯能增强胰腺癌细胞对卡培他滨的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。
【专利说明】一种抗胰腺癌的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种抗胰腺癌的药物组合物及其应用，属 于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 癌症是对人类生命健康危害最大的疾病之一。每年都有大量的人死于癌症。胰腺 癌是胰脏出现的癌症，其恶性肿瘤会在患者的胰脏生长。据报道，胰腺癌已成为全球范围内 常见恶性肿瘤，由于其早期诊断困难，预后差，病死率高，被业内公认为"癌中之王"。当前， 我国胰腺癌的发病率正以惊人的速度持续上升；据上海市疾病控制中心数据显示，上海市 胰腺癌发病率较20年前增加了 4倍，且每年仍以2%的速度增长。胰腺癌起病隐匿，早期直 接向胰周侵犯，或经淋巴管和/或血管向远近器官组织转移，超过80%的胰腺癌患者确诊 时已为晚期，并且失去了根治性手术切除和放射治疗的机会。目前，临床治疗中虽然有以吉 西他滨为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期 仅为3-6个月，5年生存率小于5% ;因此，探讨胰腺癌发生发展的分子机制，找寻新的靶向 治疗分子，有助于研宄开发出更新更有效的胰腺癌治疗方案和早期诊断工具；而寻找一个 辅助探宄提高胰腺癌早期诊断和治疗水平的有效研宄平台，已经成为当务之急。
[0003] 卡培他滨（capecitabine)是一种新型口服氟尿喃啶氨甲酸醋类抗肿瘤药物，口 服后经酶促反应，在肿瘤细胞内降解为5-氟尿嘧啶，发挥高度选择性的抗肿瘤作用，对多 种实体肿瘤有较强的活性，临床上主要用于治疗晚期乳腺癌结/直肠癌以及其他实体瘤 (安富荣，戈升荣，祝德秋。卡培他滨的药理特征及临床应用进展[J].中国新药与临床杂 志，2002, 21 (8) : 503-507)。近年来的研宄表明，吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期无法手术 的胰腺癌患者具有较好的近期疗效（王月，吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期胰腺癌的临床 观察，中国民康医学，2011/16)。然而，吉西他滨需要静脉滴注给药，长期的注射用药给患者 带来了极大的痛苦，不利于维持患者用药的依存性；而卡培他滨口服给药吸收好，值得临床 大范围应用。核黄素四丁酸酯（RTB)是维生素 B2的衍生物，一直被用作降血脂药物（维脉 宁），具有抑制血小板聚集和增加纤维蛋白溶解活性的作用，用于高血脂、冠心病和血栓性 疾病的治疗。
[0004] 目前，尚没有核黄素四丁酸酯用于抗肿瘤的文献报道，更没有将其与其他抗癌药 联用后抗胰腺癌的文献报道。
【发明内容】
[0005] 鉴于临床上大多数常用抗癌药物为注射给药，增加了患者的治疗痛苦，因此本发 明的目的在于通过研宄提供一种用于抗癌的口服药物。
[0006] 卡培他滨作为口服抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗晚期乳腺癌结/直肠癌，且 因口服剂量大导致毒副作用较大。为了发挥卡培他滨的抗肿瘤功效，同时降低其毒副作用， 本发明人通过降低卡培他滨的用量，并将其与核黄素四丁酸酯联合应用，意外发现二者用 药后虽然对乳腺癌、结肠癌等其他恶性肿瘤无更好的协调治疗作用，但是对胰腺癌具有协 同增效的抗增殖效果。基于此研宄，本发明的目的在于提供一种抗胰腺癌的药物组合物及 其应用。
[0007] 本发明的目的是这样实现的：一种抗胰腺癌的药物组合物，该药物组合物包含活 性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分包括卡培他滨和核黄素四丁酸酯。在本发 明所优选的技术方案中，该药物组合物中的活性成分由卡培他滨和核黄素四丁酸酯组成。
[0008] 本发明的药物组合物依靠核黄素四丁酸酯和卡培他滨作为活性成分发挥抗胰腺 癌的协同作用，发明人通过大量试验对这两种组分的用量比进行了筛选，结果是卡培他滨 和核黄素四丁酸酯的质量用量比在2-40 :1的范围内时，其抗胰腺癌细胞增殖的效果更好； 进一步地，卡培他滨和核黄素四丁酸酯的质量用量比可优选为4-20 :1。
[0009] 事实上，为了降低卡培他滨的毒副作用，本发明更倾向于减少该活性成分的用量， 尤其是减少卡培他滨的用量，因此在本发明最优选的体外实施例中，卡培他滨和核黄素四 丁酸酯的质量用量比为4-10 :1。
[0010] 显然，由于卡培他滨和核黄素四丁酸酯均可以通过胃肠道以较快的速度吸收并发 挥生物活性，因此本发明的药物组合物优选为口服制剂。药物单位制剂可以是常规的制剂 工艺制成药剂学可接受的任意常规口服剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、滴丸。 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解 剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露 醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉 钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂 酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、 蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维 素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各 种香精。
[0011] 需要说明的是，卡培他滨联合其他化疗药物虽可提高治疗肿瘤的反应率，但却很 少表现出协同作用，并且增加了药物毒性。本发明人在裸鼠移植瘤动物模型研宄中，核黄素 四丁酸酯显示了一定的抑瘤作用，但抑瘤效果不显著，而当核黄素四丁酸酯联合卡培他滨 一起用药时，其抑瘤率大幅度上升，较单纯卡培他滨化疗组高，且有统计学意义。以上结果 说明核黄素四丁酸酯与卡培他滨联用后在抑制胰腺癌细胞增殖方面具有一定的协同作用。 另外值得注意的是，联合用药组中，卡培他滨或核黄素四丁酸酯的剂量都是单独用药组的 一半，但是抑瘤效果更明显，说明联合治疗比单一治疗更有效，而且核黄素四丁酸酯联合卡 培他滨在减少卡培他滨剂量的情况下疗效反而大幅度增加，从而使吉西他滨对裸鼠毒副作 用的影响减轻。基于上述研宄成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明还提供 一种制药用途，即：核黄素四丁酸酯和卡培他滨组成的组合物在制备抗胰腺癌的药物中的 应用。
[0012] 与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：
[0013] (1)抗癌疗效好。核黄素四丁酸酯增加了卡培他滨抑制移植瘤生长的生物活性，二 者联用具有抗肿瘤增殖的协同作用，尤其可使胰腺癌细胞的增值抑制率达到67. 14%，渴望 开发成临床上抗胰腺癌的一线用药。
[0014] (2)毒副作用低。由于核黄素四丁酸酯能增强胰腺癌细胞对卡培他滨的敏感性，两 者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培 他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。
【具体实施方式】
[0015] 以下是本发明的效果试验例，对本发明的技术方案和技术效果做进一步作解释和 说明，但是本发明的保护范围并不限于以下实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同 替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0016] 人胰腺癌PANC-I细胞株，取出冻存管后，投入37°C水浴中，震荡解冻2min，酒精 消毒管壁外侧后，将其转入超净台中，将管内细胞转移至离心管中，加入5ml 37°C预热的含 10%胎牛血清的01^11培养基，并清洗冻存管一次，将离心管离心（1000印111，51^11)，弃去上 清液，再加入2ml 37°C预热的含10%胎牛血清的DMEM培养基，转入培养瓶中，放置于37°C、 50mL/L CO2饱和湿度的培养箱中培养，并以0. 5%胰蛋白酶消化并常规传代。
[0017] SPF级BALB/c-nu裸小鼠32只，6周龄，雄性，体重18?20g。取处于对数生长期 的人胰腺癌细胞PANC-1，接种于裸鼠右腋下，每只鼠约注射2 X IO6个细胞，连续传代3代 后，当第4代移植瘤生长至3周时，处死荷瘤裸鼠，取新鲜瘤组织，切成体积约Smm 3瘤块，接 种于实验裸鼠右侧腋下，以上操作全部于超净台内无菌条件下进行。移植后第8天肿瘤于 局部成活并生长至直径约〇. 5cm，将造模成功的移植瘤模型小鼠随机平均分为四组，每组8 只，各组分别按如下剂量的受试物进行治疗3周：
[0018] 空白对照组：每只裸鼠灌胃1%羟甲基纤维素钠溶液0. lml/10g，每日1次；
[0019] RTB组：每只裸鼠按体质量灌胃120mg/kg的核黄素四丁酸醋，以1%羟甲基纤维素 钠溶液混悬后灌胃，每日1次；
[0020] Cap组：每只裸鼠按体质量灌胃750mg/kg的卡培他滨，以1 %羟甲基纤维素钠溶液 混悬后灌胃，每日1次；
[0021] RTB+Cap组：每只裸鼠按体质量灌胃60mg/kg的核黄素四丁酸醋以及375mg/kg的 卡培他滨，以1%羟甲基纤维素钠溶液混悬后灌胃，每日1次。
[0022] 给药结束后第2天，处死各组动物，分离移植瘤，称瘤重，抑瘤率=(对照组瘤 重-治疗组瘤重）/对照组瘤重X100%。各组平均瘤重及抑瘤率详见表1。通过表1的试 验统计结果可以看出，Cap组平均瘤重明显低于对照组（P〈0. 05)，RTB组平均瘤重虽然低于 对照组，但是没有显著性差异固（P>〇. 05) ;RTB+Cap组的平均瘤重与空白对照组和各单药 组相比均有明显下降，差异具有统计学意义（P〈〇. 05或P〈0. 01)。这表明核黄素四丁酸酯增 加了卡培他滨抑制移植瘤生长的生物活性，二者联用具有抗肿瘤增殖的协同作用。
[0023] 表1各组裸鼠瘤重抑瘤率的比较
[0024]
【权利要求】
1. 一种抗胰腺癌的药物组合物，该药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料， 其特征在于，所述的活性成分包括卡培他滨和核黄素四丁酸酯。
2. 根据权利要求1所述抗胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分由卡培 他滨和核黄素四丁酸酯组成。
3. 根据权利要求1或2所述抗胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中卡 培他滨和核黄素四丁酸酯的质量用量比为2-40 :1。
4. 根据权利要求3所述抗胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中卡培 他滨和核黄素四丁酸酯的质量用量比为4-20 :1。
5. 根据权利要求4所述抗胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分中卡培 他滨和核黄素四丁酸酯的质量用量比为4-10 :1。
6. 根据权利要求1或2所述抗胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为 口服制剂。
7. 根据权利要求6所述抗胰腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括片 剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂和滴丸。
8. 核黄素四丁酸酯和卡培他滨组成的组合物在制备抗胰腺癌的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/7068GK104434948SQ201410632638
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月11日 优先权日:2014年11月11日
【发明者】张长习, 舒春梅, 于泽顺, 吕小芹, 周希环 申请人:滨州医学院附属医院