一种含有穿心莲内酯的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种含有穿心莲内酯的药物组合物及其用途，属于医药【技术领域】，涉及含穿心莲的药物。一种含有穿心莲内酯的药物组合物，包括质量份数为95～100的穿心莲内酯、0～5的穿心莲内酯衍生物、以及药学上可接受的载体。本发明具有抗菌、消炎、抗病毒、退热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺素合成、释放及其致炎活性，主要用于细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等疾病的治疗。
【专利说明】一种含有穿心莲内酯的药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及含穿心莲的药物，具体涉及一种含有穿心莲内酯 的药物组合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 穿心莲为爵床科植物穿心莲全草或叶，主要成分为穿心莲内酯。穿心莲内酯为二 萜类化合物，具有抗菌、消炎、抗病毒、退热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺素 合成、释放及其致炎活性，主要用于细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性 扁桃体炎等。
[0003] 目前SFDA已批准生产穿心莲内酯片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等口服剂型，但是由于 穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药，因此，针对临床上病毒感 染急症的需求，需要将其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性，提高疗效。
[0004] 脱水穿心莲内酯别名穿心莲丁素，具有抗炎解热作用，能抑制炎症时毛细血管通 透性的增高和炎性水肿的发展，并能减少炎性渗出量，但对增生性炎症则无明显影响， 临床用于呼吸道及肠道感染性疾病有较好疗效。去氧穿心莲内酯别名穿心莲甲素，脱羟基 穿心莲内酯，14-去氧穿心莲内酯，具有抗菌和钩端螺旋体作用，临床试用治疗钩端螺旋体、 急性细菌性痢疾、上呼吸道感染、流行性感冒及原因不明的发热等病症均有一定疗效，毒性 小，未见明显副作用，且能减少二甲苯或H+刺激所致伊文思兰自毛细血管壁的渗出，有 抑制巴豆油所致大鼠炎性渗出作用，对大鼠蛋清性足肿有显著抑制作用，对肾上腺皮质 功能有不同程度的兴奋作用。新穿心莲内酯别名穿心莲丙素，新穿心莲素，穿心莲新甙，具 有清热解毒、消肿止痛之功效。动物试验证明有抑制和延缓肺炎双球菌和溶血性乙型链球 菌所引起的体温升高的作用，亦具有止咳、平喘作用。适用于急性细菌性痢疾、急性胃肠炎、 上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽喉炎等。异穿心莲内酯具有清热解毒、凉血消肿、消炎、抗 病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利胆及抗生育等作用。穿心莲内酯及脱水 穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯、异穿心莲内酯、穿心莲宁均为来自爵床科植 物穿心莲的二萜类化合物，理化性质相近，脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内 酯、异穿心莲内酯、穿心莲宁均可由穿心莲内酯衍生、异构及降解产生，且这些穿心莲内酯 衍生物与异构体均具有类似的药理活性，因此由穿心莲内酯及穿心莲内酯系列衍生组成的 组合物具有生物来源相同、结构性质相似、药理活性类似的特点，此类组合物在临床应用上 具有相容性好、协同增效、促进人体吸收等优势。
[0005]为了解决穿心莲内酯及其衍射物溶解性差的缺点，本发明提供了一种新型的含有 穿心莲内酯的药物组合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种含有穿心莲内酯的药物组合物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供上述含有穿心莲内酯的药物组合物的用途。
[0008] 本发明是通过以下技术方案实现的： 一种含有穿心莲内酯的药物组合物，包括质量份数为95?100的穿心莲内酯、0?5的 穿心莲内酯衍生物、以及药学上可接受的载体。
[0009] 进一步地，所述的穿心莲衍生物包括脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲 内酯、异穿心莲内酯、或穿心莲宁。
[0010] 所述的含有穿心莲内酯的药物组合物包括质量份数为97?99. 9穿心莲内酯、 0. 01?1脱水穿心莲内酯、0. 02?0. 5去氧穿心莲内酯、0. 01?0. 5新穿心莲内酯、0. 01? 〇. 5异穿心莲内酯、0.Olg?0. 5穿心莲宁。
[0011] 所述的药学上可接受的载体包括环糊精、羟丙基-0-环糊精，磺丁基 醚-3 -环糊精、长链甘油三酸酯、卵磷脂、中链脂肪酸和多不饱和脂肪酸中的一种或者多 种，其中莲内酯和穿心莲内酯衍生物和药学上可接受的载体的组合方式包括但不限于溶 液、包合物、脂肪乳、微球、微乳、脂质体、固体分散体，其中优选包含物、脂肪乳、微乳。本发 明提供的组合物可通过环糊精包合技术、乳化技术、脂肪乳制备技术、微乳制备技术、微球 制备技术、脂质体制备技术等制成相应制剂。
[0012] 所述的药物组合物以注射方式给药，的有效注射剂量为每次20?200mg，每日 1?3次，其中更优选注射剂量为50?100mg，每日1?3次。
[0013] 上述含有穿心莲内酯的药物组合物在制备用于治疗细菌性痢疾、病毒性肺炎、病 毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎的药物的用途，该药物组合物具有抗菌、消炎、抗病毒、退 热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺素合成、释放及其致炎活性。
[0014] 本发明提供了一种稳定的药物组合物，该组合物是由穿心莲内酯或者其药学上可 以接受酸的盐，和穿心莲内酯衍生物、异构体、降解产物，及药学上可接受的载体组成。
[0015] 发明人在组合物的药理活性研究中发现，一定比例的穿心莲内酯与穿心莲内酯衍 生物的组合物具有比穿心莲内酯或穿心莲内酯衍生物单体更强的药理活性，同时通过特定 的技术手段将该组合物制备成包合物、脂肪乳、微球、微乳、脂质体后能极大的改善此组合 物的溶解性，并能将其制备成可方便临床使用的注射剂。
[0016] 本发明穿心莲内酯及穿心莲内酯系列衍生组成的组合物具有生物来源相同、结构 性质相似、药理活性类似的特点，此类组合物在临床应用上具有相容性好、协同增效、促进 人体吸收等优势，通过将组合物制备成包合物、脂肪乳、微球、微乳、脂质体、固体分散体等 方式来解决溶解性差的问题，达到了提高药物的水溶性、生物利用度和药物稳定性的目的。 本发明组合物具有抗菌、消炎、抗病毒、退热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺素 合成、释放及其致炎活性，主要用于细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁 桃体炎等疾病的治疗。
[0017]
【具体实施方式】
[0018] 以下结合实施例对本发明作进一步说明。
[0019] 实施例1 称取穿心莲内酯97g、脱水穿心莲内酯lg、去氧穿心莲内酯0. 5g、新穿心莲内酯0. 5g、 异穿心莲内酯〇. 5g、穿心莲宁0. 5g。
[0020] 制备时，将上述各组分加入热乙醇溶解，在搅拌状态下加入温热的大豆油中，经胶 体磨研磨制备成穿心莲内酯组合物乙醇豆油溶液备用，取豆磷脂适量与水混合，转入高速 组织捣碎机内（8000转/分)，搅拌三次，每次3分钟，使其分散均匀，加入温热的穿心莲内 酯组合物乙醇豆油溶液搅拌15分钟，使其成为初乳液，并加水使成1000ml，再转入高压乳 匀机内，匀化3?6次，使其均匀后，灌封，灭菌，包装，即得。
[0021] 实施例2 称取穿心莲内酯98g，脱水穿心莲内酯0. 3g，去氧穿心莲内酯0. 2g，新穿心莲内酯 〇? 5g，异穿心莲内酯0? 5g，穿心莲宁0? 5g。
[0022] 制备时，将上述各组分加入热乙醇溶解，在搅拌状态下加入温热的大豆油中，经胶 体磨研磨制备成穿心莲内酯组合物乙醇豆油溶液备用。取豆磷脂适量与水混合，转入高速 组织捣碎机内（8000转/分)，搅拌三次，每次3分钟，使其分散均匀，加入温热的穿心莲内 酯组合物乙醇豆油溶液搅拌15分钟，使其成为初乳液，并加水使成1000ml，再转入高压乳 匀机内，匀化2?5次，使其均匀后，灌封，灭菌，包装，即得。
[0023] 实施例3 称取穿心莲内酯99g，脱水穿心莲内酯0. 5g，去氧穿心莲内酯0. 2g，新穿心莲内酯 〇.lg，异穿心莲内酯〇.lg，穿心莲宁〇.lg。
[0024] 制法：（1)采用醇共溶法，取处方量的穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲 内酯、新穿心莲内酯、异穿心莲内酯、穿心莲宁，羟丙基-P-环糊精800g，加乙醇加热溶 解，搅拌，温度控制45 °C以下，搅拌时间4小时，减压回收乙醇，固体加入适量水溶解，滤过， 滤液45°C减压干燥得穿心莲内酯包合物900g; (2)取上述穿心莲内酯包合物，加注射用水 溶解完全，调节pH值为4-6,用0. 22Mm的滤膜过滤，滤液灌封得穿心莲内酯注射液。
[0025] 实施例4 称取穿心莲内酯99. 5g，脱水穿心莲内酯0. 25g，去氧穿心莲内酯0.lg，新穿心莲内酯 0. 05g，异穿心莲内酯0. 05g，穿心莲宁0. 05g。
[0026] 制法：（1)采用醇共溶法，将上述各组分，以及羟丙基_P_环糊精720g，加乙醇加 热溶解，搅拌，温度控制45°C以下，搅拌时间4小时，减压回收乙醇，固体加入适量水溶解， 滤过，滤液45°C减压干燥得穿心莲内酯包合物860g;(2)取上述穿心莲内酯包合物和甘露 醇80g，加注射用水溶解完全，调节pH值为4-6,用0. 22Mm的滤膜过滤，滤液注入西林瓶中， 冷冻干燥，得穿心莲内酯冻干粉针剂。
[0027] 实施例5 称取穿心莲内酯99. 9g，脱水穿心莲内酯0. 05g，去氧穿心莲内酯0. 02g，新穿心莲内酯 0.Olg,异穿心莲内酯0.Olg,穿心莲宁0.Olg。
[0028] 制法：（1)将上述各组分与共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯（KollidonVA64)混 合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出参数为温度170°C，扭矩6-7cm， 转速30r/min;(2)取制备的固体分散体，和甘露醇80g，加注射用水溶解完全，调节pH值 为4-6,用0. 22Mm的滤膜过滤，滤液注入西林瓶中，冷冻干燥，得穿心莲内酯冻干粉针剂。
[0029] 实施例6 称取穿心莲内酯99g，脱水穿心莲内酯0.05g，去氧穿心莲内酯0. 2g，新穿心莲内酯 0. 3g，异穿心莲内酯0. 3g，穿心莲宁0. 15g，与药学上可接受的载体，例如P-环糊精、磺丁 基醚-3-环糊精、长链甘油三酸酯、卵磷脂、中链脂肪酸和多不饱和脂肪酸中的一种或者 多种，按照现有方式，制备得穿心莲内酯冻干粉针剂。
[0030] 实施例7药理试验 1小鼠尾静脉注射急性毒性实验 I. 1方法：采用改良寇氏法测定穿心莲内酯包合物的半数致死量（LD50) 1. 2实验药物：实施例1制得的穿心莲内酯组合物。
[0031] 1. 3实验动物：健康昆明种小鼠，雌雄各半，由中国人民解放军军事医学科学院实 验动物中心提供。
[0032] 1.4主要试剂：生理盐水，购自河北天成药业股份有限公司。
[0033] 1. 5实验方法与结果：动物适应性饲养3d，经预试验测得穿心莲内酯组合物给 小鼠尾静脉注射后的全死量和全活量后进行正式试验。取体重为18?22g的健康昆明 种小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分为5组，组间剂量比为1:0. 85,实验前禁食18h，按 0. 3ml/10g体重尾静脉注射给药，控制室温为25°C。观察14d，发现给药后部分动物出现自 发活动减少，蜷缩不动，反应迟钝，全身颤抖，步履不稳，头部肿大，血尿。在1?3天内有 部分动物死亡，饲养14d后，存活的动物体重均有增加，脱椎处死存活动物，肉眼观察体内 重要脏器（心、肝、脾、肺、肾），均无异常。用改良寇氏法计算穿心莲内酯组合物的LD50为 13. 43g/kg;其 95% 的置信区间为 13. 43±1. 03g/kg(即 12. 40g/kg?14. 46g/kg)。
[0034]表1穿心莲内酯尾静脉注射急性毒性实验
【权利要求】
1. 一种含有穿心莲内酯的药物组合物，其特征在于，包括质量份数为95?99. 9的穿心 莲内酯、0. 01?5的穿心莲内酯衍生物、以及药学上可接受的载体。
2. 根据权利要求1所述的含有穿心莲内酯的药物组合物，其特征在于，所述的穿心莲 衍生物包括脱水穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯、异穿心莲内酯、或穿心莲宁。
3. 根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的药物组合物，其特征在于，包括质量 份数为97?99. 9穿心莲内酯、0. 01?1脱水穿心莲内酯、0. 02?0. 5去氧穿心莲内酯、 0. 01?0. 5新穿心莲内酯、0. 01?0. 5异穿心莲内酯、0. Olg?0. 5穿心莲宁。
4. 根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的药物组合物，其特征在于，所述的药学 上可接受的载体包括0 -环糊精、羟丙基-0 -环糊精，磺丁基醚-0 -环糊精、长链甘油三 酸酯、卵磷脂、中链脂肪酸和多不饱和脂肪酸中的一种或者多种。
5. 根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的药物组合物，其特征在于，所述的药物 组合物以注射方式给药。
6. 权利要求1所述的含有穿心莲内酯的药物组合物在制备用于治疗细菌性痢疾、病毒 性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎的药物的用途。
【文档编号】A61P31/12GK104352427SQ201410644485
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2014年11月14日
【发明者】刘芳 申请人:刘芳