一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用。所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)所示。本发明的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物不仅在吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中均具有较好的溶解性，而且能在水中自组装成纳米粒，可直接注射或口服，或加工成其它剂型；本发明的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物中，全反式维甲酸与SN-38或喜树碱具有协同作用，比单独使用伊立替康、SN-38或全反式维甲酸时具有更好的肿瘤抑制效果。
【专利说明】一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方 法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA)，又名维A酸、维甲酸等，是维生 素A的天然衍生物，为维生素A在体内的中间代谢产物，是维持生长发育不可缺少的物质。 ATRA可抑制细胞的增殖，并具有较强的诱导
[0003] 肿瘤细胞分化的作用（Tang, X. H. Gudas, L. J. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annu. Rev. Pathol.，2011，6:345)，是目前国内临床治疗急性早幼 粒白血病、骨髓异常增生等恶性血液疾病的首选药物，同时在皮肤病、部分实体肿瘤等临床 其他领域也备受关注。ATRA结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1.一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物，其特征在于，结构式如式（I)、(II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所示：
其中，R为氨基酸残基。
2. 如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法，其特征在 于，包括： (1) 在缩合剂存在下，全反式维甲酸与7-乙基-10-羟基喜树碱的CIO位羟基或喜树碱 的C20位轻基进行反应； (2) 经分离纯化后获得如式（I)或（V)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜 树碱抗癌药物偶联物； 或者，包括： (1) 在7-乙基-10-轻基喜树喊的C10位轻基上引入保护基； (2) 在缩合剂存在下，全反式维甲酸与步骤（1)产物的C20位羟基进行反应； (3) 脱去步骤（2)产物中的保护基； (4) 经分离纯化后获得如式（III)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌 药物偶联物。
3. 如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法，其特征在 于，包括： (1) 全反式维甲酸与氨基酸反应，生成如式（VE)所示的全反式维甲酸衍生物：
其中，R为氨基酸残基； (2) 在缩合剂存在下，所述全反式维甲酸衍生物与7-乙基-10-羟基喜树碱的C10羟基 或喜树碱C20羟基进行酯化反应，经分离纯化后获得如式（II)或（VI)所示的全反式维 甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物； 或者，包括： (1) 全反式维甲酸与氨基酸反应，生成如式（VE)所示的全反式维甲酸衍生物； (2) 在7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基上引入保护基； (3) 在缩合剂存在下，全反式维甲酸衍生物与步骤（2)产物的C20位羟基进行反应； (4) 脱去步骤（3)产物中的保护基； (5) 经分离纯化后获得如式（IV)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌 药物偶联物。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸为甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、 亮氨酸、苯丙氨酸或组氨酸。
5. 如权利要求2?4任一所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为N，N' -二环己 基碳二亚胺、1-(3-二甲基丙基）-3-乙基碳二亚胺或N，N' -二异丙基碳二酰亚胺。
6. 如权利要求2?4任一所述的制备方法，其特征在于，所述保护基为叔丁基二苯基硅 基或者叔丁氧幾基。
7. 如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物自组装形成的纳米粒。
8. 如权利要求7所述的纳米粒，其特征在于，粒径为20?60nm。
9.如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物在制备抗肠癌药物、抗 肝癌药物或抗肺癌药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4745GK104478890SQ201410692682
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】王杭祥 申请人:浙江大学