溴代去甲斑蝥素单酸苄酯及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种溴代去甲斑蝥素单酸苄酯，结构式为式I。本发明提供的一种溴代去甲斑蝥素单酸苄酯，是开环的5,6-二溴去甲斑蝥素单酸苄酯，经活性测试证明其具有很好的抗肝癌效果，可作为一种高效低毒的斑蝥素抗肿瘤药物。本发明的合成工艺选择性好，原料易得，成本低廉，合成路线简单，便于操作实施，并且合成所得产物毒性小，得率高，产物纯度高，因而该工艺具有高效、便捷、低成本的特点。
【专利说明】漠代去甲斑藝素单酸节龍及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及漠代去甲斑蕾素单酸节醋及其合成方法和应用，属于斑蕾素衍生物领 域。
【背景技术】
[0002] 斑蕾是一种昆虫体，是我国一种民间传统的中药。在斑蕾体内提取出的一种叫做 斑蕾素（cantharidin，CwHi2〇4)的物质对一些癌症有非常特别的抑制作用，针对腹水肝癌或 者是原发性肝癌有特殊的抑制作用，具很高的药用价值。
[0003] 斑蕾素还可W经过结构的修饰，从而合成得到很多的斑蕾素衍生物，使其毒副作 用大大降低，并且还能更好地抑制癌症。比如说去甲基斑蕾素或者哲基斑蕾亚安等具有和 斑蕾素类似的抗击癌症的活性，甚至斑蕾素的活性相较而言更低。在科技发展的今天，斑蕾 素被广泛认识应用，优化后的斑蕾素类的衍生物不但保持了斑蕾素的抗癌活性而且使其毒 性大大降低，开始被科学界所重视并研究，并且进一步成为重要的抗癌药物之一。
[0004] 因为斑蕾素的毒性比较大，会对临床治疗有一定的副作用。因此当前许多的科学 研究都采用去除1，2位甲基的方法合成去甲斑蕾素。又因为去甲斑塞素是抗癌效果较好的 中药，因此可W用于肝癌内注射。并且去甲斑蕾素是我国较早W前就合成的药物之一。
[0005] 李太华（李太华，两种去甲基斑蕾素衍生物的合成、1251标记及其动物体内分布， 同位素，1998, 11(2)，95-99)第一次通过漠加成方法将漠原子引入去甲斑蕾素并进行酷化 衍生。所得衍生物W体外试管法，用MIT法筛选模型检测上述多种衍生物对口腔上皮癌细 胞脚）、结肠直肠细胞做T)、肝癌细胞（BeU立种癌细胞的抑制率和IC50值，结果发现该 化合物对癌细胞均有一定的抑制作用，同时在小白鼠的屯、、肝、肺、肾和脾中均有较高的浓 集。
[0006] 目前已经用于临床治疗的斑蕾素药物中（如斑蕾素钢，去甲斑蕾素钢等），均W开 环的方式存在，从化学结构上看，开环的化合物其相应的溶解度较大，其体内生物利用度也 高。因此对斑蕾素的结构进行修饰，寻找高效低毒的斑蕾素抗肿瘤药物，具有重要的工业应 用价值和广泛的市场前景。
[0007] ZL201410163619. 4、ZL201410163711. 0、ZL201410163705. 5 等公开了制备去甲基 斑蕾素酸盐的方法，现有技术还公开了通过漠加成反应合成5, 6-二漠去甲斑蕾素的方法， 但尚未有报道合成开环的5, 6-二漠去甲斑蕾单醋。
【发明内容】
[000引为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种漠代去甲斑蕾素单酸节醋及 其合成方法和应用，所得到的漠代去甲斑蕾素单酸节醋具有很好的抗肝癌效果。
[0009] 为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
[0010] 漠代去甲斑蕾素单酸节醋，即5, 6-二漠去甲斑蕾素单酸节醋，结构式为式I :
[0011]
【权利要求】
1. 溴代去甲斑蝥素单酸苄酯，即5, 6-二溴去甲斑蝥素单酸苄酯，其特征在于：结构式 为式I:
2. 如权利要求1所述的溴代去甲斑蝥素单酸苄酯的合成方法，其特征在于：按照如下 合成路线进行：以呋喃为原料，与顺丁烯二酸酐在有机溶剂中反应得到5, 6-二氢去甲斑蝥 素，5, 6-二氢去甲斑蝥素在三氯甲烷中与液溴反应得到5, 6-二溴去甲斑蝥素，5, 6-二溴去 甲斑蝥素与苯甲醇在有机碱和有机溶剂中反应得到5, 6-二溴去甲斑蝥素单酸苄酯I，
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3. 根据权利要求2所述的溴代去甲斑蝥素单酸苄酯的合成方法，其特征在于：包括以 下步骤： (1) 取顺丁烯二酸酐，研细，加入有机溶剂溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35°C? 45°C反应24h，抽滤，得白色固体产物5, 6-二氢去甲斑蝥素，干燥备用； (2) 室温下，取步骤（1)中的白色固体产物，加入三氯甲烷搅拌成悬浮状，随后边搅拌 边滴入三氯甲烷与液溴的混合液，再缓慢加入三氯甲烷润洗液，搅拌反应，反应结束后抽 滤，用四氯化碳洗涤，得白色固体5, 6-二溴去甲斑蝥素，干燥备用； (3) 在(TC下，取5, 6-二溴去甲斑蝥素，加入苯甲醇、有机碱和有机溶剂，反应Ih后，加 热回流5h，冷却，减压除去溶剂，经柱层析得白色固体5, 6-二溴去甲斑蝥素单酸苄酯。
4. 根据权利要求2或3所述的溴代去甲斑蝥素单酸苄酯的合成方法，其特征在于：所 述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或乙醚。
5. 根据权利要求2或3所述的溴代去甲斑蝥素单酸苄酯的合成方法，其特征在于：所 述有机碱为三乙胺或吡啶。
6. 如权利要求1所述的溴代去甲斑蝥素单酸苄酯在制备抗肝癌药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104447782SQ201410842554
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月30日 优先权日:2014年12月30日
【发明者】张云辉, 赵长阔, 张沛, 李晓飞 申请人:贵州柏强制药有限公司