含吉非替尼层的血管内涂层球囊的制作方法
【专利摘要】本实用新型提供了一种含吉非替尼层的血管内涂层球囊，包括球囊本体和涂层，涂层包覆于球囊本体表面上，涂层包括：包覆于球囊本体上的至少一层吉非替尼层和包覆于涂层最外层的高分子多聚物层。本实用新型提供的血管内涂层球囊的涂层中设有至少一层吉非替尼层，使得该球囊能在选择性抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化。
【专利说明】含吉非替尼层的血管内涂层球囊
【技术领域】
[0001] 本实用新型涉及心血管医疗领域，特别地，涉及一种含吉非替尼层的血管内涂层 球囊。
【背景技术】
[0002] 血管内药物球囊采用高分子材料制成的球囊本体作为药物载体，在球囊本体表面 上负载上具有治疗作用药物后，将该药物球囊体积缩小至导管表面，通过导管将药物球囊 通入人体血管内病患处，再采用一次充气使球囊瞬间膨胀，从而将球囊本体表面的药物传 递到狭窄并扩张后的损伤血管内膜上，达到局部定向给药。当由于运输过程中球囊需要在 血管内经过较长的运输路径，因而球囊外表面容易形成血栓，影响药物的给药效果和治疗 效果。
[0003] 药物涂层球囊是将药物直接或者通过适当的载体涂布于球囊表面，使球囊成为一 个局部药物释放系统。目前，公知的药物洗脱球囊主要是紫衫醇药物洗脱球囊和雷帕霉素 药物洗脱球囊，其涂层药物都是非选择性细胞毒性药物，现有涂层药物在抑制内膜损伤后 平滑肌细胞过度增殖的同时，也会对参与内皮修复的内皮细胞和内皮祖细胞产生明显细胞 毒性作用，抑制其迁移，增殖和修复，故可导致持续的内皮损伤和内皮化不全问题。进而引 起死亡率高达45%的再发血管内血栓形成。因此开发出一种选择性抑制血管内平滑肌细胞 及内皮细胞增殖的涂层药物已成为药物球囊发展的关键。
[0004] 吉非替尼是一类非常重要的EGFR(表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR2TKI)，与EGFR的酪氨酸激酶胞内区竞争ATP的结合位点，明显抑制EGFR跨膜细胞表 面受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化，从而阻止细胞增殖。国内外的研究表明吉非替尼作为 EGFR拮抗剂，主要用于肿瘤治疗领域，用于抑制肿瘤细胞的增殖。如CN200480015998. 7中 提到。现有技术中未对吉非替尼选择性抑制血管内平滑肌细胞及减少内皮细胞损伤的情况 进行过研究。 实用新型内容
[0005] 本实用新型目的在于提供一种含吉非替尼层的血管内药物涂层球囊，以提供一种 抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化的药物涂层球囊。
[0006] 为实现上述目的，根据本实用新型提供了一种血管内涂层球囊，包括球囊本体和 涂层，涂层包覆于球囊本体表面上，涂层包括：包覆于球囊本体上的至少一层吉非替尼层。
[0007] 进一步地，包括高分子多聚物层，高分子多聚物层包覆于涂层最外层。
[0008] 进一步地，高分子多聚物层为至少一层壳聚糖层、明胶层、PLGA层或肝素层。
[0009] 进一步地，高分子多聚物层为肝素层。
[0010] 进一步地，涂层厚度为10?20 μ m。
[0011] 进一步地，涂层厚度为16 μ m。
[0012] 进一步地，球囊本体为PVC球囊、PE球囊、PET和尼龙共聚物球囊或PET球囊。
[0013] 进一步地，包括远端推送杆、近端推送杆、扩展充气口和导丝口，球囊本体为收缩 地包覆于近端推送杆的第一端上，近端推送杆的第一端封闭；扩展充气口为三通管，近端推 送杆的第二端与扩展充气口的一个口连通，扩展充气口的另一 口与远端推送杆的第一端相 连通，远端推送杆的第二端与导丝口 5相连通。
[0014] 进一步地，扩展充气口包括彼此相连通的第一口、第二口和第三口，扩展充气口的 第一 口与近端推送杆的第二端相连通，扩展充气口的第三口与远端推送杆的第一端相连 通。
[0015] 进一步地，收容于球囊本体内的近端推送杆的表面上设置多个内杆孔，内杆孔连 通球囊本体内部与近端推送杆的内部。
[0016] 本实用新型具有以下有益效果：
[0017] 本实用新型提供的血管内涂层球囊的涂层中设有至少一层吉非替尼层，使得该球 囊能选择性抑制抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化。同时包覆于 吉非替尼层上的高分子多聚物层能对该药物起到缓释的作用，延长球囊在人体内的释放药 物的作用时间。
[0018] 除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本实用新型还有其它的目的、特征和优 点。下面将参照图，对本实用新型作进一步详细的说明。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 构成本申请的一部分的附图用来提供对本实用新型的进一步理解，本实用新型的 示意性实施例及其说明用于解释本实用新型，并不构成对本实用新型的不当限定。在附图 中：
[0020] 图1是本实用新型优选实施例侧视示意图；以及
[0021] 图2是本实用新型优选实施例局部剖面示意图。
[0022] 图例说明：
[0023] 1、球囊本体；2、吉非替尼层；3、肝素层；21、远端推送杆；6、扩展充气口；4、近端推 送杆；41 ;内杆孔；5、导丝口。
【具体实施方式】
[0024] 以下结合附图对本实用新型的实施例进行详细说明，但是本实用新型可以由权利 要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
[0025] 本实用新型提供一种血管内涂层球囊，该涂层球囊包括至少一层吉非替尼层。吉 非替尼为4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7_甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基）喹唑啉。吉非替尼 可以但不限于按常规化学合成法制得。如CN103181897A中提供的方法即可制备得到。本 实用新型提供的涂层可以采用常规方法包覆于涂层球囊本体上，比如可以采用涂层自组 装、浸入干燥法、多层组装法等。球囊本体处于球囊前段。球囊结构可以为常用球囊结构如 W02013097717A1、CN202538130U中公开的球囊结构均可用于本实用新型中。
[0026] 本实用新型可采用如图1所示球囊给药。球囊为条状物。球囊包括球囊本体1、远 端推送杆21、近端推送杆4、扩展充气口 31、导丝口 5。球囊本体1为可膨胀材料制成。未 充气前处于收缩状态。球囊本体1包覆于近端推送杆4的第一端上。球囊本体1的一端固 接于近端推送杆4的第一端上。近端推送杆4第一端封闭。球囊本体1的另一端固接于近 端推送杆4侧壁上。收容于球囊本体1内的近端推送杆4表面上设置多个内杆孔41。内杆 孔41为通孔。内杆孔41连通球囊本体1内部与近端推送杆4的内部。近端推送杆4的第 二端与扩展充气口 31连通。气体可通过扩展充气口 31通入近端推送杆4内，并通过内杆 孔4进入球囊本体1内，从而使球囊本体1膨胀瞬时给药。扩展充气口 31为三通管。扩展 充气口 31包括第一口、第二口和第三口。近端推送杆4的第二端与扩展充气口 31的第一 口相连通。扩展充气口 31的第二口可通入气体或关闭。扩展充气口 31的第三口与远端推 送杆21的第一端相连通。远端推送杆21的第二端与导丝口 5相连通。扩展充气口 31的 第一口和第三口水平连通。第三口在充气时可关闭。导丝口5可通入导丝（图中未示出） 通过导丝可将球囊引导至给药点。导丝从导丝口 5进入后贯通远端推送杆21和近端推送 杆4直至球囊本体1的顶端。球囊本体1收缩状态下长度为10?30mm。所用球囊本体1 收缩状态下也可在表面设有20?40个微小圆锥形凹槽，各个凹槽体积和分布是均匀的，设 置图层时，凹槽能提高球囊的带药量，提高一次膨胀的给药量。当球囊使用时，向球囊本体 1充气，使其瞬间膨胀，此时圆锥形凹槽向外突出，凹槽内聚集的药物被喷射至患处，发挥作 用。具体结构如W02013097717A1所列。
[0027] 当然球囊的结构也可以是在球囊近端推送杆4的侧壁上开设通孔具体结构如 CN202538130U中所列。采用上述两种结构的球囊能在给药的同时可提高药效的发挥效率以 及减少药物释放时对血流灌注的影响。
[0028] 本实用新型提供的涂层球囊包括球囊本体1和包覆于该球囊本体1表面上的涂 层。涂层包括至少一层吉非替尼层2。血管内涂层球囊本体1表面包覆吉非替尼层2后， 能选择性抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化，避免术后再狭窄的 发生。优选的涂层还包括包覆于涂层最外层的高分子多聚物层。高分子多聚物层可以为常 用的球囊表层高分子多聚物层，优选为壳聚糖层、明胶层、PLGA (聚乳酸-羟基乙酸共聚物） 层或肝素层。更优选为肝素层。肝素层可以为肝素钠（或钙）层或低分子肝素钠（或钙） 层。高分子多聚物层能保护吉非替尼层2上的药物不在运输至患处的过程中出现损耗，同 时还能起到抗凝作用，防止球囊外壁形成血栓，影响给药效果。
[0029] 高分子多聚物层优选为肝素层，以肝素层作为高分子多聚物层时，所得涂层球囊 表面更光滑，可避免球囊外血栓形成，并减少药物在释放前的损耗，有利于球囊涂层中药物 到达靶部位发挥药效。
[0030] 具体可为，如图2所示，该血管内涂层球囊包括：球囊本体1、吉非替尼层2和肝素 层3。涂层球囊本体1表面包覆吉非替尼层2。吉非替尼层2外表面上包覆肝素层3。整体 涂层厚度为10?20 μ m，优选此时涂层厚度为16 μ m。
[0031] 球囊本体可以为常用球囊材料制成。也可以为高压球囊、低压球囊、顺应性球囊、 非顺应性球囊、半顺应性球囊优选为PVC(聚氯乙烯）球囊、PE(交联聚乙烯）球囊、PET(聚 对苯二甲酸乙二醇酯）和尼龙共聚物球囊或PET球囊。球囊还可以为尼龙球囊，Pebax(尼 龙弹性体）球囊，嵌段聚醚酰胺树脂球囊。
[0032] 以下举例说明吉非替尼和涂层球囊的制备方法，本实用新型提供的涂层球囊制备 方法不限于此。
[0033] 举例说明血管内涂层球囊制备方法，包括以下步骤：
[0034] 1)称取1份PLGA加入70份的丙酮中溶解，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶 解并分散均匀后，同时加入1份吉非替尼，配制成药物球囊涂层溶液；
[0035] 2)将上述涂层溶液涂覆在球囊囊体表面，球囊压力保持在1. 2Psi，高纯氮气同步 固化，直到球囊本体上的载药量达到200?400 μ g/cm2 ;
[0036] 3)带有涂层的球囊囊体置于真空干燥箱中干燥10?15小时，干燥条件为：真空 度为-0· 2Mpa、温度为15?18°C ;
[0037] (4)将上述经表面处理后的球囊浸泡在0. 1%肝素钠水溶液中，干燥箱中氮气吹 干（载药量约为1〇〇 μ g/枚）；
[0038] 5)将球囊本体表面设置药物涂层的球囊组装后得到含吉非替尼药物球囊。所得球 囊的载吉非替尼量达到3()0^360 μ g/cm2。使用时球囊在彡2000百帕下瞬时扩展。
[0039] 以上所述仅为本实用新型的优选实施例而已，并不用于限制本实用新型，对于本 领域的技术人员来说，本实用新型可以有各种更改和变化。凡在本实用新型的精神和原则 之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。
【权利要求】
1. 一种含吉非替尼层的血管内涂层球囊，包括球囊本体和涂层，所述涂层包覆于所述 球囊本体表面上，其特征在于，所述涂层包括：包覆于所述球囊本体上的至少一层吉非替尼 层。
2. 根据权利要求1所述的球囊，其特征在于，还包括高分子多聚物层，所述高分子多聚 物层包覆于所述涂层最外层。
3. 根据权利要求2所述的球囊，其特征在于，所述高分子多聚物层为至少一层壳聚糖 层、明I父层、PLGA层或肝素层。
4. 根据权利要求3所述的球囊，其特征在于，所述高分子多聚物层为肝素层。
5. 根据权利要求4所述的球囊，其特征在于，所述涂层厚度为10?20 μ m。
6. 根据权利要求5所述的球囊，其特征在于，所述涂层厚度为16 μ m。
7. 根据权利要求1?6中任一项所述的球囊，其特征在于，所述球囊本体为PVC球囊、 PE球囊、PET和尼龙共聚物球囊或PET球囊。
8. 根据权利要求7所述的球囊，其特征在于，包括远端推送杆、近端推送杆、扩展充气 口、和导丝口，所述球囊本体为收缩地包覆于所述近端推送杆的第一端上，所述近端推送杆 的第一端封闭； 所述扩展充气口为三通管，近端推送杆的第二端与扩展充气口的一个口连通，扩展充 气口的另一口与远端推送杆的第一端相连通，远端推送杆的第二端与导丝口 5相连通。
9. 根据权利要求8所述的球囊，其特征在于，所述扩展充气口包括彼此相连通的第一 口、第二口和第三口，所述扩展充气口的第一口与近端推送杆的第二端相连通，所述扩展充 气口的第三口与远端推送杆的第一端相连通。
10. 根据权利要求9所述的球囊，其特征在于，收容于所述球囊本体内的所述近端推送 杆的表面上设置多个内杆孔，所述内杆孔连通球囊本体内部与近端推送杆的内部。
【文档编号】A61M25/10GK203842156SQ201420223274
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年5月4日 优先权日:2014年5月4日
【发明者】杨军, 楮春, 罗健, 肖婷, 李芳
申请人:杨军