用于瓣膜成形术的球囊表面涂层的制作方法
【专利说明】用于瓣膜成形术的球囊表面涂层
[0001] 描述
[0002] 本发明涉及用于瓣膜成形术的瓣膜成形术导管球囊和球囊导管，其具有涂覆有至 少一个含至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂、抗再狭窄剂和/或抗血 栓剂的层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的该导管球囊，以及这些球 囊导管在瓣膜成形术后预防再狭窄中的应用。
[0003] 心脏是在包括脊椎动物的所有具有循环系统的动物中发现的肌性肌肉器官。由于 心脏负责通过重复、有节奏的收缩将血液泵出到血管各处，其是体内工作最重的肌肉，在人 的一生中收缩约30亿次。其由四个腔室组成，两个在上的心房和两个下部的心室。心脏具 有四个瓣膜。两个位于心房和心室之间的房室（AV)瓣，为二尖瓣和三尖瓣。两个位于离 开心脏的动脉中的半月瓣（SL)，为主动脉瓣和肺动脉瓣。瓣膜具有随每次心跳开闭的组织 瓣，并保持从上心房至下心室的协调的单向血流。瓣膜连接于包含乳头肌和腱索的瓣膜下 器官。所述瓣膜下器官的功能是当动脉闭合时防止瓣膜脱垂至心房中。瓣膜的开放和闭合 完全由跨瓣压力梯度引起。当瓣膜发生故障时，发生心脏病的一种形式，且使得一些血液流 向错误的方向。这称为反流。
[0004] 瓣膜可受若干过程影响。二尖瓣狭窄是瓣膜性心脏病，特征为心脏二尖瓣口狭窄。 在主动脉瓣关闭不全（也称为主动脉瓣反流）中，主动脉瓣机能不全，且血液方向错误地被 动地流回心脏。与之相反，在主动脉狭窄中瓣膜不能完全打开，因此妨碍血流从心脏中流 出。主动脉瓣狭窄通常定义为瓣膜小叶收缩口受限，平均跨瓣压力阶差为至少lOmmHg。主 动脉狭窄的症状包括进行性劳累性气促（劳累性呼吸困难）。这种呼吸困难可能非常细微 以至于患有其的人不能主动察觉，但可能不经意地在劳累性活动方面减少。更严重的症状 包括可以导致心力衰竭、心内膜炎和/或心脏性猝死的晕厥、胸痛和心绞痛。
[0005] 在西方，主动脉瓣狭窄是最显著的心瓣膜病。预期其发病率随寿命的持续增加而 增加。严重的主动脉瓣狭窄与严重的发病率相关。在症状发生的2-3年内患有该病的人可 发生死亡。对于严重的主动脉狭窄，主动脉瓣置换是明确的疗法。在人工瓣膜植入前，总是 进行狭窄的主动脉瓣的球囊瓣膜成形术。球囊导管通过递送导管经动脉或经心尖置入，然 后在心动过速心室下展开。
[0006] 二尖瓣成形术是通过使用球囊导管扩张瓣膜来治疗二尖瓣狭窄的最低程度的侵 入性治疗方法。使用带有特殊球囊的导管。球囊细分为三个部分，且分三个阶段膨胀。首 先，在左心室中远侧部膨胀。接着近端部分膨胀以将中心部分固定在辦I吴口。最后，中心部 分膨胀，这应当不超过15秒，因为完全膨胀阻塞瓣膜并引起充血，导致循环骤停。
[0007] 球囊瓣膜成形术作为唯一的治疗在成人中起非常有限的作用，因为其功效低，且 并发症发生率高。在大多数患者中在6至12个月内发生再狭窄和临床恶化。然而没有这 些并发症时其将是有利的，因为其侵入性最小。欧洲专利申请EP08750817. 2最近致力于主 动脉瓣狭窄中再狭窄的问题，其中描述了涂覆有抗再狭窄剂的瓣膜成形术导管球囊。然而， 瓣膜成形术球囊膨胀的时间期限应当尽可能的短。可用的时间期限甚至少于血管成形术的 时间期限。因此需要在非常短的时间内释放活性剂的活性剂洗脱系统组合物。血管成形术 的球囊膨胀的时间为约30秒。在球囊瓣膜成形术中球囊膨胀的时间不能超过10 - 15秒。 在瓣膜成形术期间活性剂如此的快速释放是本发明的一个目的。
[0008] 此外，在对于外科手术风险高的血液动力不稳定的患者中，球囊瓣膜成形术可被 认为是手术的桥。而且，需要紧急的非心脏外科大手术的具有严重的主动脉狭窄症状的患 者可能适合于球囊瓣膜成形术。在当由于严重的合并发病禁用外科手术时的个体情况中， 临时球囊瓣膜成形术可以被认为是缓解措施。此外，球囊血管成形术在儿科群体中起重要 作用。
[0009] 目前，已知活性剂可以施加于带有多种基质-物质（包括物质、诸如类萜虫胶酸） 的血管成形术球囊导管。活性剂在球囊膨胀期间在血管狭窄处释放以渗透动脉壁区段，从 而发挥它们对平滑肌细胞的抗增殖和抗炎作用以及抑制在血管腔的增殖。
[0010] 国际专利申请WO 2004/028582 Al公开了多重折叠球囊，其尤其是在折叠内涂覆 有药剂和造影剂的组合物。WO 2004/006976 Al中描述了一种用于对导管球囊喷雾涂覆的 方法。
[0011] 然而，本申请提供了用于球囊瓣膜成形术的球囊导管，其中整个球囊表面或其部 分被涂覆。活性剂仅在瓣膜成形术期间释放，这意味着其是非常短期的应用、优选仅10秒。 令人惊讶地已发现短期应用适于减少也位于心瓣膜的再狭窄。短期应用适于减少血管的再 狭窄的事实不适用于瓣膜，因为瓣膜具有另一种结构，且是另一种类型的组织。此外，主要 具有大量钙化的斑块的病理学和组成可能是不同的。
[0012] 本发明的一个目的是以一定的方式将至少一种活性剂施加于瓣膜成形术导管球 囊上，从而产生出在导管球囊膨胀后可从球囊表面容易分离的、且将有效转移至心瓣膜组 织从而能最好地实现与减少再狭窄相关的治疗效果的涂层。
[0013] 所述目的通过独立权利要求的技术教导解决。本发明的其它优越实施方式将由附 属的权利要求、说明书、附图以及实施例得到。
[0014] 令人惊讶地已发现包含具有活性剂的涂层和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的 顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊适合解决所述目的。优选地，所述顶层涂层不包含任何活 性剂。
[0015] 因此，本发明涉及具有含至少一种活性剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共 聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊，或者换言之，本发明涉及具有至少一种活性 剂的涂层和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。再 换言之，本发明涉及涂覆有至少一种活性剂和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶 层涂层的瓣膜成形术导管球囊，或者涉及涂覆有至少一种活性剂和在所述活性剂涂层上的 由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。这意指具有表 面涂层的瓣膜成形术导管球囊，所述表面涂层具有至少两层：包含至少一种活性剂的活性 剂层和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层。
[0016] 顶层涂层优选由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成，且因此优选不包含任何活 性物质或任何其他的涂层成分或组分。活性剂层（或也称为活性剂涂层）可由纯活性剂、 优选紫杉醇组成，或者可包含另外的组分诸如虫胶、聚乙二醇、D-α -生育酚聚乙二醇琥珀 酸酯或聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂或虫胶和聚乙氧基化的表面活性 剂或虫胶和聚乙氧基化的乳化剂或虫胶和聚乙二醇或虫胶和D-α -生育酚聚乙二醇琥珀 酸酯或聚乙二醇。由活性剂组成的或包含活性剂的层位于顶层涂层之下，且可以直接位于 球囊表面上，或者可以施加于位于活性剂层之下的另外的底层上，且优选将底层直接涂覆 于球囊表面上。
[0017] 此外，已发现包含具有活性剂的涂层、顶层涂层且另外的任选地包含聚乙氧基化 的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂或D-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的瓣膜成形术导 管球囊尤其适用于解决上述目的。
[0018] 本发明还涉及瓣膜成形术导管球囊，其具有含至少一种活性剂和任选的虫胶或任 选的聚乙氧基化的表面活性剂或任选的D-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的涂层及由聚乙 烯醇-聚乙二醇接枝共聚物组成的顶层涂层。优选具有活性剂的涂层或层包含另外的聚乙 二醇、D-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化的表面活性剂或聚乙氧基化的乳化剂。 施加顶层涂层以防止活性剂涂层过早溶解和机械损伤。因此顶层涂层是有利的，因为其防 止涂层的"洗掉"效应，并保留它用于活性剂在作用部位的瞬间释放。但同时聚乙烯醇-聚 乙二醇接枝共聚物的顶层涂层在瓣膜成形术期间允许释放活性剂。
[0019] 特别优选的是具有由75 %聚乙烯醇单元和25 %聚乙二醇单元组成的聚乙烯 醇-聚乙二醇接枝共聚物的顶层涂层的瓣膜成形术导管球囊。聚乙二醇链形成聚乙烯醇 侧链接于其上的基链。由此接枝聚合物包含乙二醇单体单元和醇连接单体单元，比例为 25:75。
[0020] 进一步优选聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有范围40, 000道尔顿至50, 000道 尔顿的平均分子量，190°C - 210°C、更优选195°C - 205°C的熔点和最优选约200°C的熔点， 其由显示该接枝共聚物特征部分的以下结构式表示：
[0021]
【主权项】
1. 瓣膜成形术导管球囊，其具有含至少一种活性剂的涂层和由聚己帰醇-聚己二醇接 枝共聚物组成的顶层涂层。
2. 根据权利要求1的瓣膜成形术导管球囊，其中所述聚己帰醇-聚己二醇接枝共聚物 由75 %聚己帰醇单元和25 %聚己二醇单元组成。
3. 根据权利要求1或2的瓣膜成形术导管球囊，其中所述涂层另外包含至少一种选自 聚己氧基化的表面活性剂、聚己氧基化的乳化剂、D-a -生育酷聚己二醇玻巧酸醋和聚己二 醇的另外的组分。
4. 根据权利要求3的瓣膜成形术导管球囊，其中所述至少一种另外的组分是D-a -生