含吉非替尼层的血管内涂层支架的制作方法
【专利摘要】本实用新型提供了一种含吉非替尼层的血管内涂层支架，包括支架本体和涂层，涂层包覆于支架本体表面上，涂层包括：包覆于支架本体上的至少一层吉非替尼层和包覆于涂层最外层的高分子多聚物层。本实用新型提供的血管内涂层支架的涂层中插设至少一层吉非替尼层，使得该支架能在选择性抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本实用新型涉及心血管医疗领域，特别地，涉及一种含吉非替尼层的血管内涂层 支架。 含吉非替尼层的血管内涂层支架
【背景技术】
[0002] 1987年，Sigwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉。冠状动脉支架是一种 由硬质金属或合金材料制成的血管内支撑器，它具有良好的可塑性和几何稳定性，可在闭 合状态下经导管送至病变部位，经气囊扩张等方法展开后能起到支撑血管的作用。但由于 支架无法避免组织增生，再加之金属本身的血栓源性。在支架植入后仍有10 %?30 %几率 发生血管再狭窄（ISR)。再狭窄一旦发生，治疗过程比自然的冠状动脉狭窄更加复杂而困 难。因此，ISR已经成为制约经皮穿刺冠状动脉成形术发展的主要因素。其中药物涂层支 架是目前预防再狭窄方法中最受关注的有效方法之一。
[0003] 药物涂层支架是将药物直接或者通过适当的载体涂布于支架表面，使支架成为一 个局部药物释放系统。目前，公知的药物洗脱支架主要是紫衫醇药物洗脱支架和雷帕霉素 药物洗脱支架，其涂层药物都是非选择性细胞毒性药物，现有涂层药物在抑制内膜损伤后 平滑肌细胞过度增殖的同时，也会对参与内皮修复的内皮细胞和内皮祖细胞产生明显细胞 毒性作用，抑制其迁移，增殖和修复，故可导致持续的内皮损伤和内皮化不全问题。进而引 起死亡率高达45%的支架内血栓。因此开发出一种选择性抑制平滑肌细胞增殖，又能促进 损伤血管内皮化的涂层药物已成为药物支架发展的关键。
[0004] 吉非替尼是一类非常重要的EGFR(表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR2TKI)，与EGFR的酪氨酸激酶胞内区竞争ATP的结合位点，明显抑制EGFR跨膜细胞表 面受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化，从而阻止细胞增殖。国内外的研究表明吉非替尼作为 EGFR拮抗剂，主要用于肿瘤治疗领域，用于抑制肿瘤细胞的增殖。如CN200480015998. 7中 提到。现有技术中未对吉非替尼选择性抑制血管内平滑肌细胞增殖及减少内皮细胞损伤的 情况进行过研究。 实用新型内容
[0005] 本实用新型目的在于提供一种含吉非替尼层的血管内药物涂层支架，以提供一种 既抑制平滑肌细胞增殖又促进损失血管内皮化的药物涂层支架。
[0006] 为实现上述目的，根据本实用新型提供了一种血管内涂层支架，包括支架本体和 涂层，涂层包覆于支架本体表面上，涂层包括：包覆于支架本体上的至少一层吉非替尼层和 包覆于涂层最外层的高分子多聚物层。
[0007] 进一步地，高分子多聚物层为至少一层壳聚糖层、明胶层或肝素层。
[0008] 进一步地，高分子多聚物层为肝素层。
[0009] 进一步地，涂层还包括包覆于支架本体表面与吉非替尼层之间的聚合物底层，聚 合物底层为至少一层壳聚糖层或肝素层。
[0010] 进一步地，涂层还包括包覆于任意多层吉非替尼层之间的插设层，插设层包括壳 聚糖层或肝素层。
[0011] 进一步地，插设层包括交替插入两两吉非替尼层之间的壳聚糖层和肝素层涂层。
[0012] 进一步地，吉非替尼的层数为14?16层。
[0013] 进一步地，吉非替尼层的层数为15层。
[0014] 进一步地，支架本体为钛合金支架、钛支架或不锈钢支架。
[0015] 本实用新型具有以下有益效果：
[0016] 本实用新型提供的血管内涂层支架的涂层中插设至少一层吉非替尼层，使得该支 架能选择性抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化。同时包覆于吉非 替尼层上的高分子多聚物层能对该药物起到缓释的作用，延长支架在人体内的释放药物的 作用时间。
[0017] 除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本实用新型还有其它的目的、特征和优 点。下面将参照图，对本实用新型作进一步详细的说明。
【专利附图】
【附图说明】
[0018] 构成本申请的一部分的附图用来提供对本实用新型的进一步理解，本实用新型的 示意性实施例及其说明用于解释本实用新型，并不构成对本实用新型的不当限定。在附图 中：
[0019] 图1是本实用新型优选实施例涂层支架立体图；
[0020] 图2是本实用新型优选实施例A点放大横剖面示意图；
[0021] 图3是本实用新型优选实施例A点放大横剖面示意图；以及
[0022] 图4是本实用新型优选实施例A点放大横剖面示意图。
[0023] 图例说明：
[0024] 1、支架本体；2、吉非替尼层；3、肝素层；4、壳聚糖层；20、第一吉非替尼层；21、第 二吉非替尼层。
【具体实施方式】
[0025] 以下结合附图对本实用新型的实施例进行详细说明，但是本实用新型可以由权利 要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
[0026] 本实用新型提供一种血管内涂层支架，该涂层支架包括至少一层的吉非替尼层 (4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7_甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基）喹唑啉）。吉非替尼可以但不 限于按常规化学合成法制得。如CN103181897A中提供的方法即可制备得到。支架涂层药 物包括吉非替尼，但不限于吉非替尼，还包括其他作用于表皮生长因子受体的酪氨酸激酶 抑制剂，如厄洛替尼、舒尼替尼、埃克替尼等。本实用新型提供的涂层可以采用常规方法包 覆于涂层支架本体上，比如可以采用涂层自组装、浸入干燥法、多层组装法等。
[0027] 本实用新型提供的涂层支架的立体结构如图1所示。该涂层支架包括支架本体1 和包覆于该支架本体1表面上的涂层。涂层包括至少一层吉非替尼层2和高分子多聚物 层。血管内涂层支架表面包覆吉非替尼层2后，能选择性抑制平滑肌细胞增生的同时还能 促进受损血管内皮细胞上皮化，避免术后再狭窄的发生。高分子多聚物层可以为常用的支 架表层高分子多聚物层，优选为壳聚糖层4、明胶层或肝素层3。更优选为肝素层3。肝素层 3可以为肝素钠（或钙）层或低分子肝素钠（或钙）层。多个具体的物质在支架表面形成 单一涂层后，高分子多聚物层可由多层单一涂层组成。优选的涂层由吉非替尼层2、壳聚糖 层4、肝素层3依次叠置组成。更优选的，涂层以由吉非替尼层2、壳聚糖层4、肝素层3依次 叠置组成的层作为第一结构单元，重复多次第一结构单元得到涂层支架。采用该结构的血 管内支架能使支架涂层中的药物在进入血管后缓释，延长治疗时间，促进术后血管恢复。高 分子多聚物层优选为肝素层3,以肝素层3作为高分子多聚物层时，所得涂层支架表面更光 滑，便于内皮细胞的攀附，有利于支架涂层中药物进入细胞发挥效果。
[0028] 具体可为，由图1中A点横剖面放大得到图2,如图2所示，该血管内涂层支架包 括：支架本体1、吉非替尼层2和肝素层3。涂层支架本体1表面包覆吉非替尼层2。吉非 替尼层2外表面上包覆肝素层3。优选此时整体涂层厚度为10?20 μ m，优选为16 μ m。
[0029] 优选的，本实用新型提供的血管内支架包括：支架本体1以及重复至少一次的第 一结构单元。第一结构单元包括依次叠置的聚合物底层、吉非替尼层2和高分子多聚物层。 其中聚合物底层为至少一层壳聚糖层4或肝素层3。当聚合物底层为多层壳聚糖层4或肝 素层3时，可以由多层壳聚糖层4或肝素层3交叉叠置得到。该聚合物底层能发挥聚集、缓 释吉非替尼层2中药物的作用，促进支架疗效的发挥。
[0030] 图3为本实用新型的实施例2。如图3所示。该涂层支架上的涂层包括依次叠置 的壳聚糖层4、肝素层3和吉非替尼层2。壳聚糖层4包覆于支架本体1表面上，壳聚糖层4 的外表面上包覆肝素层3,肝素层3的外表面上包覆吉非替尼层2。增加每层的厚度，获得 具有疗效的涂层支架。该结构的血管内支架可通过每次浸泡后称量支架重量确定所包覆药 物质量。使得支架上的上药量便于精确控制。
[0031] 优选的，本实用新型提供的血管内支架包括：支架本体1和第二结构单元。第二结 构单元包括至少两层吉非替尼层2和插设于任意两层吉非替尼层2之间的插设层。插设层 包括壳聚糖层4、肝素层3或壳聚糖层4和肝素层3依序交叉插入两层吉非替尼层2之间。 增加插设层一方面能保护每层吉非替尼层2防止运输过程中出现损耗。同时还能起到缓释 药物的作用。
[0032] 具体实施例为血管内涂层支架包括支架本体1和涂层。涂层由多个第三结构单元 组成。第三结构单元是由依次叠置的肝素层3、吉非替尼层2、壳聚糖层4和吉非替尼层2 组成。
[0033] 优选本实用新型提供的血管内支架包括14?16层吉非替尼层2,此时涂层载体中 药物的浓度和释放的时间曲线正好符合术后再狭窄治疗的要求。能保证在药物释放完全之 前，持续发挥抑制血管内平滑肌细胞增殖及促进受损血管内皮细胞上皮化。最优选的为15 层，此时支架释放药物效果最优。
[0034] 具有插设层的血管内支架实施例如图4所示，涂层支架包括支架本体1和第二结 构单元。第二结构单元为依序叠置的肝素层3、第一吉非替尼层20、壳聚糖层4、第二吉非替 尼层21，重复该单元14次，得到血管内支架。
[0035] 以下举例说明吉非替尼物和涂层支架的制备方法，当本实用新型提供的涂层支架 不限于此。
[0036] 举例说明多层组装法制作复层血管内涂层支架制备方法。
[0037] 取3. 0mmX20. 0mm国产钼-铱合金支架浸泡在60°C、20% NaOH溶液中浸泡24小 时，充分清洗，再用双蒸水中超声清洗，室温干燥。取多聚赖氨酸溶解于PBS(磷酸盐缓冲 液）中，得到pH = 7. 2、质量浓度2. 5 g/L的聚阳离子溶液。将上述经NaOH表面处理后的 合金裸支架浸泡在多聚赖氨酸溶液中30分钟，取出备用。
[0038] 吉非替尼溶液制备方法：将吉非替尼加入苹果酸加成盐溶液（5mg/mL)中，配制成 作为吉非替尼层溶液。
[0039] 取肝素钠溶解于双蒸水中，制备成pH = 4,质量浓度5g/L的聚阴离子溶液。将壳 聚糖溶解于体积分数1 %的醋酸溶液中，制备成pH = 4,质量浓度5g/L的聚阳离子溶液。
[0040] 将浸泡过氢氧化钠溶液的合金裸支架分别依次浸泡在肝素溶液，吉非替尼溶液， 壳聚糖溶液和吉非替尼溶液中，浸泡时间分别为15,1，15,1分钟，每次浸泡结束后均对包 覆涂层的支架进行干燥；以此作为一个单元，重复多次该单元，重复进行15次该单元。最后 将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物（最外）层，得到含吉非替 尼的涂层的支架。
[0041] 另举例说明浸入干燥法制作双层涂层血管内涂层支架制备方法。
[0042] 取3. 0mmX20. 0mm国产钼-铱合金支架浸泡在60°C、20% NaOH溶液中浸泡24小 时，充分清洗，再用双蒸水中超声清洗，室温干燥。
[0043] 吉非替尼溶液制备方法：①将吉非替尼和PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物）按质 量份1份：11份的比例称量；②先将上述PLGA中的1. 3重量份PLGA加入70重量份的丙酮 中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀。加入1重量份吉非替尼和剩余的 PLGA，混合溶解后配制得到吉非替尼层溶液。
[0044] 将清洗过的支架浸入吉非替尼溶液中1分钟后，干燥涂层。
[0045] 将所得支架浸入肝素钠溶液中得到肝素钠层作为高分子聚合物（最外）层，得到 含吉非替尼的涂层的支架。
[0046] 以上所述仅为本实用新型的优选实施例而已，并不用于限制本实用新型，对于本 领域的技术人员来说，本实用新型可以有各种更改和变化。凡在本实用新型的精神和原则 之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。
【权利要求】
1. 一种含吉非替尼层的血管内涂层支架，包括支架本体和涂层，所述涂层包覆于所述 支架本体表面上，其特征在于，所述涂层包括：包覆于所述支架本体上的至少一层吉非替尼 层和包覆于所述涂层最外层的高分子多聚物层。
2. 根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述高分子多聚物层为至少一层壳聚糖 层、明胶层或肝素层。
3. 根据权利要求2所述的支架，其特征在于，所述高分子多聚物层为肝素层。
4. 根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述涂层还包括包覆于所述支架本体表 面与所述吉非替尼层之间的聚合物底层，所述聚合物底层为至少一层壳聚糖层或肝素层。
5. 根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述涂层还包括包覆于任意多层所述吉 非替尼层之间的插设层，所述插设层包括壳聚糖层或肝素层。
6. 根据权利要求5所述的支架，其特征在于，所述插设层包括交替插入两两吉非替尼 层之间的壳聚糖层和肝素层涂层。
7. 根据权利要求1?6中任一项所述的支架，其特征在于，所述涂层中所述吉非替尼的 层数为14?16层。
8. 根据权利要求7所述的支架，其特征在于，所述吉非替尼层层数为15层。
9. 根据权利要求8所述的支架，其特征在于，所述支架本体为钛合金支架、钛支架或不 锈钢支架。
【文档编号】A61F2/82GK203842076SQ201420223262
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年5月4日 优先权日:2014年5月4日
【发明者】杨军, 楮春, 罗健, 肖婷, 李芳
申请人:杨军