用于治疗与镰孢菌属真菌有关的肺炎的药物组合物的制作方法

文档序号:14689580发布日期:2018-06-15 15:54阅读:240来源:国知局
本发明涉及用于肺炎的药物组合物,更具体地,涉及用于与镰孢菌属真菌(Fusariumgungus)或镰孢菌属的真菌有关的肺炎的药物组合物。
背景技术
:随着老龄化社会的来临,由于日益紧张的社会环境等,患有霉菌性肺炎的患者近些年来逐渐增加。霉霉菌性肺炎的治愈率基本上不高,并且一旦发生由最初并不在人体中寄生的真菌(例如,镰孢菌属真菌如尖孢镰孢菌(Fusariumoxysporum)或腐皮镰孢菌(Fusariumsolani))引起的肺炎,其预后特别差(参见例如非专利文件1)。文中所述的镰孢菌是植物寄生的真菌,其对常规的抗真菌药如特比萘芬和联苯苄唑不敏感,并可引起莴苣叶腐病、豌豆根腐病等。最近,已报导有人类感染这些真菌。这些感染的可能机理的实例包括宿主因素,容许最初对人类没有传染性的真菌感染人类(即由于复合感染等免疫力低下、肺的免疫系统紊乱)。特别地,近年来,毛滴虫属(Trichomonas)原虫的隐性感染和由该感染引起的肺炎,以及衣原体(Chlamydia)细胞内寄生物的隐性感染和由该感染引起的肺炎变得流行起来。因此,由这些感染引起的免疫系统紊乱和肺炎是不容忽视的,它是可引起镰孢菌感染的因素。非法性行为的流行泛滥助长了毛滴虫属感染和衣原体属感染的传播,并且未来患有这些感染的患者也可能会增加。对于由衣原体属引起的肺炎或隐性感染,可使用新喹诺酮类、四环素或大环内酯抗生素,并且对于由毛滴虫属引起的肺炎或隐性感染,可使用甲硝唑。然而,对这些治疗剂耐药的菌株的出现已成为问题(参见例如,非专利文件2)。换言之,与最初并不在人体中寄生的真菌有关的肺炎的预后很差可以说是由于没有对于由衣原体属或毛滴虫属引起的潜在肺炎或隐性感染的可靠治疗方法。此外,在发生由最初并不在人体中寄生的真菌引起的感染时,由衣原体属或毛滴虫属引起的肺炎和隐性感染通常不在考虑范围内。这是因为如果考虑该复合感染,则应该在治疗开始前进行肺炎牵涉的微生物的确认和治疗剂的选择,这样通常可能导致真菌或霉菌性肺炎本身的治疗延误。另一方面,如果不考虑该复合感染,由于免疫系统的持续紊乱使得肺炎难于治疗。可以说,在当前情形下,需要研发出能使用单一药物治疗霉菌性肺炎并且不考虑衣原体属和毛滴虫属的方法。另一方面,已知使用抗真菌药来治疗霉菌性肺炎(参见,例如专利文件1、专利文件2和专利文件3)。还已知的是,卢立康唑具有优异的抗尖孢镰孢菌和腐皮镰孢菌的抗真菌活性(参见例如,非专利文件3和专利文件4)。然而,已知卢立康唑对原生动物例如毛滴虫属或对细胞内寄生物如衣原体属没有作用。而且,没有任何已知的药物组合物可用于与镰孢菌属真菌有关的肺炎,该药物组合物包含作为有效成分的卢立康唑,并且可作为单一药物用于所述治疗并且不考虑毛滴虫属原生动物和/或衣原体属细胞内寄生物。在先的技术文件专利文件:专利文件1:日语翻译的PCT专利申请公开号2004-521102专利文件2:日语翻译的PCT专利申请公开号2002-514165专利文件3:日语翻译的PCT专利申请公开号2003-527308专利文件4:WO2013/047530非专利文件:非专利文件1:Rodriguez-VillalobosH.等人,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.,200221(2),149-52非专利文件2:PalC,BandyopadhyayU.,AntioxidRedoxSignal.2012,17(4),555-82非专利文件3:UchidaK.等人,J.Infect.Chemotherap.2004,10(4),216-219发明概述技术问题在该情况下进行本发明,其目的是提供用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的药物组合物,该药物组合物可用作单一药物来治疗而不用考虑与原生动物例如毛滴虫属和/或细胞内寄生物如衣原体属的相关性,也就是说,提供这样的药物组合物,其用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎,并且该肺炎潜在地与作为病原微生物的原生动物如毛滴虫属和/或细胞内寄生物如衣原体属相关。问题的解决方案考虑到这些情况,本发明者进行了深入地研究,以便发现用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的药物组合物,该药物组合物可用作单一药物来进行治疗而不用考虑与原生动物例如毛滴虫属和/或细胞内寄生物如衣原体属的相关性。结果,本发明者发现包含下列通式(1)所代表的化合物(例如卢立康唑或拉诺康唑)作为有效成分的药物组合物具有上述特性,由此完成了本发明。下文描述了本发明。(其中R代表卤素原子或氢原子,并且X代表卤素原子)。<1>用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的药物组合物,所述药物组合物包含作为有效成分的通式(1)所代表的化合物。<2>根据<1>的用于肺炎的药物组合物,其中通式(1)所代表的化合物为卢立康唑或拉诺康唑。<3>根据<1>或<2>的用于肺炎的药物组合物,其中所述镰孢菌属真菌为尖孢镰孢菌和/或腐皮镰孢菌。<4>根据<1>至<3>中任一项的用于肺炎的药物组合物,其中所述用于肺炎的药物组合物用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的根治疗法。<5>根据<1>至<4>中任一项的用于肺炎的药物组合物,其中所述肺炎与作为病原微生物的镰孢菌属真菌有关,并且还与原生动物和/或细胞内寄生物有关。<6>用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关,且还潜在地与作为病原微生物的原生动物和/或细胞内寄生物有关的肺炎的药物组合物,所述药物组合物包含作为有效成分的通式(1)所代表的化合物。通式(1)(其中R代表卤素原子或氢原子,且X代表卤素原子)。<7>用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的治疗系统,所述系统包括:检测患有肺炎的患者体液中肺炎的病原微生物的方法;根据<1>至<6>中任一项的用于肺炎的药物组合物;和给药该药物组合物的方法;其中,根据所述检测方法得到的患有肺炎的患者中作为肺炎病原微生物的镰孢菌属真菌的检测结果,通过上述给药方法将所述药物组合物给药于患有肺炎的患者。<8>治疗至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的方法,所述方法包括:从患有肺炎的患者中收集体液;确认镰孢菌属真菌是所述肺炎的病原微生物;然后在没有确认存在或不存在原虫感染和/或细胞内寄生物感染的情况下给药根据<1>至<6>中任一项的药物组合物。发明的有益效果本发明可提供用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的药物组合物,其作为单一药物用于所述治疗而不考虑与原生动物如毛滴虫属和/或细胞内寄生物如衣原体属的相关性,也就是说,所述药物组合物用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关,且还潜在地与作为病原微生物的原生动物如毛滴虫属和/或细胞内寄生物如衣原体属有关的肺炎。附图简述图1是用于说明在卢立康唑治疗后衣原体属包含体的观察结果的图片(照片),使用衣原体属FA试剂“Seiken”,通过荧光染色法进行该观察。图(A)显示在用8μg/mL卢立康唑治疗后衣原体属包含体的观察结果。图(B)显示在用16μg/mL卢立康唑治疗后衣原体属包含体的观察结果。图(C)显示在用32μg/mL卢立康唑治疗后衣原体属包含体的观察结果。在图(A)和图(B)中,衣原体属包含体被发现为染成苹果绿的斑点。在图(C)中,没有发现包含体。具体实施方案的描述<1>通式(1)所代表的化合物本发明的药物组合物包含通式(1)代表的化合物,且用于与镰孢菌属真菌有关的肺炎。也就是说,本发明的药物组合物包含通式(1)代表的化合物,且其用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎。镰孢菌属真菌的实例包括尖孢镰孢菌、腐皮镰孢菌和亚洲镰孢菌(Fusariumagiaticum),并且该药物组合物优选应用于与尖孢镰孢菌或腐皮镰孢菌相关的肺炎,该肺炎的感染频率很高。在通式(1)中,R所代表的基团为氢原子或卤素原子,并且卤素原子的优选实例包括氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。该基团特别优选为氢原子或氯原子。X所代表的基团为卤素原子。卤素原子的优选实例包括氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。该基团特别优选氯原子。在通式(1)所代表的化合物中,优选卢立康唑(R=X=Cl;(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1-咪唑基乙腈)和拉诺康唑(R=H,X=Cl;4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基-1-咪唑基乙腈),并且特别优选卢立康唑。该化合物成分不仅可以抑制原生动物如毛滴虫属和细胞内寄生物如衣原体属的生长,而且可以抑制镰孢菌真菌如尖孢镰孢菌和腐皮镰孢菌的生长。这些化合物可根据JP60-218387A中所述的方法合成。也就是说,将1-氰基甲基咪唑与二硫化碳反应获得化合物(III),然后将化合物(III)与具有离去基团的通式(II)化合物反应,由此获得通式(1)代表的化合物。离去基团的优选实例包括甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基和卤素原子。(其中Y和Y’各自代表离去基团如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或卤素原子;且M代表碱金属)。为了使通式(1)代表的化合物发挥抗原生动物作用、抗真菌作用和抗细胞内寄生物作用,以药物组合物的总量计,通常可加入0.5至80质量%、更优选1至80质量%,还更优选1至60质量%的通式(1)所代表的化合物。<2>本发明的药物组合物本发明的药物组合物除了通式(1)所代表的化合物之外可含有制剂用的任意成分。该制剂用的成分优选作为除通式(1)所代表的化合物外的其余部分被包含。以本发明药物组合物的总量计,该制剂用的成分的总量通常为20至99.5质量%、优选20至99质量%、更优选40至99质量%。当为片剂时,制剂用的成分的优选实例包括赋形剂如乳糖和交联羧甲基纤维素;碱性试剂如碳酸钠和碳酸氢钠;酸性试剂如柠檬酸、乳酸和酒石酸;包衣剂如乙基纤维素、羟丙甲纤维素和柠檬酸三乙酯;粘合剂如阿拉伯胶;崩解剂如淀粉、结晶纤维素和羟丙基纤维素;糖包衣如蔗糖和麦芽糖醇;表面活性剂如POE氢化蓖麻油和POE失水山梨醇脂肪酸酯;增塑剂如柠檬酸三乙酯、辛酸/癸酸单甘油酯和二甘醇单乙醚;和润滑剂如硬脂酸镁和滑石。本发明的药物组合物的剂型可为注射溶液。可使用的注射溶液的剂型的实例包括含有溶解的包合物的注射溶液,以及其中有效成分由脂质体、类脂质体(niosome)、微细的脂质颗粒、自组装乳液等负载的注射溶液。适于该剂型的成分的优选实例包括磷脂如环糊精、磷脂酰胆碱、磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸;自组装试剂如酰化的三肽;多元醇如甘油、丙二醇和1,3-丁二醇;和表面活性剂如POE氢化蓖麻油和POE失水山梨醇脂肪酸酯;可将其进行改良。为了调节渗透压,还可加入电解质如氯化钠。另外,可将通式(1)所代表的化合物制成微细的粉末以提供直接吸入到肺中的吸入制剂。另外,该药物组合物可为栓剂形式。当为栓剂时,可用于该制剂的制剂成分的实例包括烃类如凡士林、固体石蜡、微晶蜡和液状石蜡;酯类如橄榄油、蓖麻油、Witepsol、加拿巴蜡、日本蜡和蜂蜡;高级醇如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、油醇和苄醇;和表面活性剂如硬脂酸单甘油酯、油酸单甘油酯和失水山梨醇脂肪酸酯。根据常规方法,使用通式(1)所代表的化合物和一种或多种用于制剂的任意成分可制备本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可用作通过胃肠道和粘膜吸收的制剂,或可用作不经过胃肠道或粘膜而被吸收的制剂。该药物组合物特别优选用作不经过胃肠道而被吸收的制剂。由于不同于甲硝唑,通式(1)所代表的本发明化合物没有显示强的致突变性,该化合物可以该方式安全给药。该化合物的优选使用方式可考虑到患者的体重、年龄、性别和症状等来任意选择。通常,在成人中,可将该药物组合物通过口服或肠胃外(以可注射溶液、滴鼻剂、栓剂、吸入剂等形式)给药,每几天给药一次或多次,从而使得通式(1)所代表的化合物的剂量为0.1至10g,且该治疗可进行约1周至3个月。通式(1)所代表的化合物不仅具有抗镰孢菌属真菌的抗真菌作用,还具有抗原生动物如毛滴虫属的抗原生动物作用,并且具有抗细胞内寄生物如衣原体属的抗细胞内寄生物作用。根据本发明人的该发现发明了本发明的药物组合物。也就是说,可将本发明的药物组合物应用于与作为病原体的细胞内寄生物(一种或多种)、原生动物(一种或多种)和/或镰孢菌属真菌(一种或多种)相关的肺炎(例如已诊断由作为病原体的细胞内寄生物、原生动物和/或镰孢菌属真菌引起的肺炎)。“用于与作为病原体的原生动物相关的肺炎的本发明药物组合物”可应用于与作为病原体的原生动物相关的肺炎,且应用于与作为病原体的原生动物和镰孢菌属真菌和/或细胞内寄生物都相关的肺炎。在这种情况下,其中原生动物以及镰孢菌属真菌和/或细胞内寄生物经常共存,且经常发生与原生动物有关的继发感染等,从抑制与原生动物相关的潜在感染和预防继发感染的角度考虑,还优选将“用于与作为病原体的原生动物相关的肺炎的本发明药物组合物”应用于与作为病原体的镰孢菌属真菌和/或细胞内寄生物相关的肺炎。由于该目的,与作为病原体的镰孢菌属真菌和/或细胞内寄生物相关的肺炎的应用也包括在本发明范围内。“用于与作为病原体的细胞内寄生物相关的肺炎的本发明药物组合物”可应用于与作为病原体的细胞内寄生物相关的肺炎,且应用于与作为病原体的细胞内寄生物和镰孢菌属真菌和/或原生动物都相关的肺炎。在这种情况下,其中细胞内寄生物以及镰孢菌属真菌和/或原生动物经常共存,且经常发生与细胞内寄生物有关的继发感染等,从抑制与细胞内寄生物相关的潜在感染和预防继发感染的角度考虑,还优选将“用于与作为病原体的细胞内寄生物相关的肺炎的本发明药物组合物”应用于与作为病原体的镰孢菌属真菌和/或原生动物相关的肺炎。由于该目的,与作为病原体的镰孢菌属真菌和/或原生动物相关的肺炎的应用也包括在本发明范围内。“用于与作为病原体的镰孢菌属真菌相关的肺炎的本发明药物组合物”可应用于与作为病原体的镰孢菌属真菌相关的肺炎,且应用于与作为病原体的镰孢菌属真菌和原生动物和/或细胞内寄生物都相关的肺炎。在这种情况下,其中镰孢菌属真菌以及原生动物和/或细胞内寄生物经常共存,且经常发生与镰孢菌属真菌有关的继发感染等,从抑制与真菌相关的潜在感染和预防继发感染的角度考虑,还优选将“用于与作为病原体的镰孢菌属真菌相关的肺炎的本发明药物组合物”应用于与作为病原体的原生动物和/或细胞内寄生物相关的肺炎。由于该目的,与作为病原体的原生动物和/或细胞内寄生物相关的肺炎的应用也包括在本发明范围内。从抑制与镰孢菌属真菌、原生动物和细胞内寄生物相关的潜在感染和预防与其相关的继发感染的角度考虑,“用于与作为病原体的镰孢菌属真菌、原生动物和细胞内寄生物相关的肺炎的本发明药物组合物”不仅可应用于与作为病原体的镰孢菌属真菌、原生动物和细胞内寄生物相关的肺炎,而且可应用于与作为病原体的原生动物相关的肺炎、与作为病原体的镰孢菌属真菌相关的肺炎和与作为病原体的细胞内寄生物相关的肺炎。由于该目的,与作为病原体的镰孢菌属真菌相关的肺炎、与作为病原体的原生动物相关的肺炎和与作为病原体的细胞内寄生物相关的肺炎的应用也包括在本发明范围内。用于与作为病原体的镰孢菌属真菌相关的肺炎的本发明药物组合物在其中镰孢菌属真菌与肺炎的关系是明确的情况下具有不检测与原生动物如毛滴虫属和细胞内寄生物如衣原体属的关系而单独使用本发明的药物组合物治疗肺炎直至完全治愈的能力。这是因为即使在与毛滴虫属和/或衣原体属共存的情况下,这些致病微生物可以被同时消除,因此藏在这些致病微生物背后的镰孢菌属真菌只有非常小的可能性存活。文中所述的“肺炎的完全治愈”指的是在给药该药剂结束后甚至1个月也不能检测出病原微生物的状态。通过下列步骤使用本发明的药物组合物。<步骤1>由从患有肺炎的患者收集的体液中收集病原微生物,若需要则进行培养。将获得的微生物细胞使用检测方法进行是否存在镰孢菌属真菌的判断。<步骤2>在步骤1中发现存在镰孢菌属真菌的情况下,通过给药方法给予本发明的药物组合物。用于判断本申请中所述的镰孢菌属真菌存在的方法的优选实例包括例如实时PCR的方法。给药方法的优选实例包括例如输注的方法,例如注射的方法,以及例如片剂的方法。此时不需要检测毛滴虫属、衣原体属等的存在。这是因为通式(1)所代表的化合物例如卢立康唑和拉诺康唑对杀死这些病原体有作用,并且通过治疗镰孢菌属真菌病,这些感染也可以被治疗。因此,可进行该治疗使得镰孢菌属真菌不能隐藏在毛滴虫属感染的感染区域或衣原体属感染的感染区域,因此预期可以完全治愈肺炎。<3>肺炎的治疗系统这些操作可以一系列的操作进行,并且该操作流程在本发明中被称为系统。在本发明的系统中,作为该系统的构成单元的每个步骤也可通过人工操作进行。也就是说,该系统的使用者也可进行诸如检测和给药的操作。作为该系统的构成单元的每个步骤也可通过自动方式进行。“给予药物组合物的方法”也包括提供给予药物组合物的说明书的方法或用于展示给予药物组合物的方法。也就是说,本发明的系统如下。用于治疗至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的系统,所述系统包括:用于检测患有肺炎的患者的体液中肺炎的病原微生物的方法;用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的药物组合物,所述药物组合物包括作为有效成分的通式(1)代表的化合物;和用于给予药物组合物的方法;其中,根据通过检测方法得到的对肺炎患者中作为肺炎病原微生物的镰孢菌属真菌的检测结果,通过所述给药方法将药物组合物给予肺炎患者。<4>肺炎的治疗方法本发明还涉及用于治疗至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎的方法,所述方法包括:收集患有肺炎的患者的体液;确认镰孢菌属真菌是肺炎的病原微生物;然后将该药物组合物给药用于至少与作为病原微生物的镰孢菌属真菌相关的肺炎,而不需确认原虫感染和/或细胞内寄生物感染是否存在,所述药物组合物包含作为有效成分的通式(1)代表的化合物。实施例通过下列实施例更详细地描述了本发明。<实施例1>在通式(1)所代表的化合物中,选择卢立康唑用于研究阴道毛滴虫的作用。也就是说,将5×106个临床上分离出来的阴道毛滴虫细胞接种到含有中性红(6.5mL,装在试管中)作为标记物的毛滴虫属培养基F(由FujiPharmaIndustrialCo.,Ltd.制造)中。进行预培养72小时(预培养)。在确认毛滴虫属已生长至有效地生成了酸,并由此使得中性红的颜色变成黄色后,将100μL获得的预培养液加入到毛滴虫属培养基F中以用于主要培养。向生成的混合物中另外加入0.5mL的每种测试液体。此时预培养液中毛滴虫属细胞的数目为1.5×105个细胞/mL。提供三种类型的测试液(即卢立康唑在10%甲醇/盐水溶液中的溶液,卢立康唑浓度为200μM(终浓度,35.2μM),100μM(终浓度,17.6μM)和50μM(终浓度,8.8μM)。通过加入作为测试液的0.5mL的媒介物来制备对照品。对于该媒介物,使用10%甲醇/盐水溶液(终浓度,0μM)。加入后,将每种生成的混合物充分搅拌,并在37℃下培养72小时。随后分辨颜色,并在倒置显微镜下观察毛滴虫属细胞的情况。结果示于表1中。结果表明8.8μM卢立康唑抑制毛滴虫属的生长。换言之,发现卢立康唑是除甲硝唑外能临床上使用并能抑制毛滴虫属生长的物质。还可看出最低抑菌浓度(MIC)为约8.8μM。表1终浓度颜色显微镜下的观察结果35.2μM红色没有发现毛滴虫属细胞17.6μM红色没有发现毛滴虫属细胞8.8μM黄色发现少量的毛滴虫属细胞0μM黄色发现大量的毛滴虫属细胞<实施例2>使用拉诺康唑代替卢立康唑来进行与实施例1中相同的研究。结果与卢立康唑类似,发现拉诺康唑能抑制毛滴虫属生长。因此,发现拉诺康唑是除甲硝唑外能临床上使用并能抑制毛滴虫属生长的物质。还可看出最低抑菌浓度(MIC)为约17.6μM。表2<实施例3>使用沙眼衣原体(D/UW3/Cx),检测抗细胞内寄生物作用。也就是说,在8至64μg/mL卢立康唑的2-倍连续稀释液存在下,使用HeLa229细胞作为宿主培养沙眼衣原体。使用补充有1μg/mL环己酰胺和8%热灭活的FBS的MEM作为培养基,在37℃,5%二氧化碳下培养72小时。随后,使用衣原体属FA试剂“Seiken”(由DenkaSeikenCo.,Ltd.制备)将包含体在苹果绿中荧光染色,并在荧光显微镜下观察。图1示出了8、16和32μg/mL卢立康唑浓度下的样品的结果。通过该结果,可以看出卢立康唑抗沙眼衣原体的MIC为32μg/mL。<实施例4>确定每种类型的抗真菌药抗尖孢镰孢菌和腐皮镰孢菌的MIC。也就是说,使用“补充有10%AlamarBlue(注册商标)的RPMI1640/MOPS液体培养基(pH7.0)”(参见ShinobuIshigaki等,TheJournaloftheJapaneseAssociationforInfectiousDiseases,vol.74(3)(2000)pp.221-230)作为培养基,根据微量液体稀释法(AlamarBlue测定)(其符合CLSI标准和JapaneseSocietyforMedicalMycology方法),将每种真菌在35℃下培养72小时。随后,测定O.D.用于研究氧化还原指示剂AlamarBlue的颜色改变,以确定最低抑菌浓度(MIC)。那就是说,根据O.D.值确定生长抑制率(IC),并且获得该试剂的最小浓度(在该浓度下获得不小于80%的IC),并将其确定为MIC。使用尖孢镰孢菌的两个菌株(临床上分离的菌株;TeikyoUniversityInstituteofMedicalMycology)和腐皮镰孢菌的10个菌株(临床上分离的菌株;InstituteofDermatology(Thailand)和TeikyoUniversityInstituteofMedicalMycology)。该研究中所用的抗真菌药示于表3中。确定的MIC示于表4中。从这些结果可以看出,在这些测试的抗真菌药中,只有卢立康唑和拉诺康唑对包括尖孢镰孢菌和腐皮镰孢菌在内的镰孢菌有效。表3表4<实施例5>根据下列配方,制备用于口服给药的片剂。也就是说,将部分A进行制粒,并将生成的颗粒制成片剂,随后通过喷洒溶于乙醇中的乙基纤维素(包衣试剂)和柠檬酸三乙酯(增塑剂)将片剂进行包衣。然后,在40℃下通过吹扫热空气将包衣片剂干燥以制备用于口服给药的片剂。表5<实施例6>按照与实施例5相同的方式,通过将下列成分进行处理制备片剂。表6工业应用本发明可应用于药物。当前第1页1 2 3 
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