相关申请案本申请案要求2013年11月18日申请的美国临时专利申请案第61/905,639号和2014年9月24日申请的美国临时专利申请案第62/054,811号的权益和优先权。所述申请案的全部内容借此以全文引用的方式并入。技术领域本发明针对溴域的溴和外端(BET)家族的抑制剂，其适用于治疗与调节溴域的溴和外端(BET)家族相关的疾病或病症。具体来说，本发明涉及用于抑制溴域的溴和外端(BET)家族的化合物和组成物，治疗、预防或改善与抑制溴域的溴和外端(BET)家族相关的疾病或病症的方法，以及合成这些化合物的方法。
背景技术：
哺乳动物中的溴和外端(BET)家族蛋白质含有四个成员，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，其中这些成员中的每一个含有两个溴域(BRD)：保守N端溴域(溴域1[BD1])和C端溴域(溴域2[BD2])。BET家族蛋白质已显示在细胞增殖和细胞周期进程中具有关键作用。已知含溴域蛋白质参与转录调控。一般来说，溴域存在于调控染色质结构和基因表达的蛋白质中。这些蛋白质的存在为各种生长和抗凋亡基因的全身表达所需。另外，这些蛋白质在普遍存在的细胞周期进程中起作用，这是因为许多核蛋白具有与染色质相互作用的溴域，例如组蛋白乙酰转移酶。含溴域蛋白质的功能不良与许多疾病的发展、尤其与癌症的发展相关联(Muller，S.Filippakopoulos，P.Knapp，S.(2011)，作为治疗目标的溴域(Bromodomainsastherapeutictargets).《分子医学的专业评论(ExpertRev.Mol.Med.)》13：e29)。溴域还牵涉于发炎过程中(Nicodeme等人，《自然(Nature)》，2010，第468卷，第1119页)。作为基因产物的BRD4蛋白含有1362个氨基酸。BRD4BD1为约75-147；BRD4BD2为约368-440；由此每一个的长度为73个残基。出于生物化学筛选、生物物理学或X射线结晶学的目的，表达并使用具有经添加用于两个溴域的其它N端和C端残基的各种蛋白质构筑体。另外，还已经使用具有表达于同一蛋白质内的两个溴域的蛋白质构筑体(总共约400aa残基)。蛋白质包含四个α螺旋，全部左旋定向，这与蛋白质的高度多样化序列性质成鲜明对此。螺旋(αZ、αA、αc和αB)以Z与A螺旋相互作用形成长“ZA环”且C与B螺旋相互作用形成短“BC环”的方式排列(DhalluinC.，CarlsonJ.E.，ZengL.，HeC.，AggarwalA.K.，ZhouM.M.(1999)，组蛋白乙酰转移酶溴域的结构和配位体(Structureandligandofahistoneacetyltransferasebromodomain).《自然》.399，491-6)。这些环形成蛋白质中的疏水袋，在此处蛋白质与乙酰化赖氨酸残基相互作用。突变诱发研究表明，两个螺旋间环之间的疏水残基和芳香族残基当中的三级接触直接促成蛋白质的结构稳定性(DhalluinC.，CarlsonJ.E.，ZengL.，HeC.，AggarwalA.K.，ZhouM.M.(1999)，组蛋白乙酰转移酶溴域的结构和配位体.《自然》.399，491-6)。长久以来已表明，溴域在染色质重塑中起重要作用。近年来，双溴域家族的某些蛋白质，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，已经鉴别为人类癌症中的主要表观遗传调控子。因而，这些双溴域看起来在人类癌症增生和分化中起到尤其重要的作用。举例来说，BRD4影响乳癌微环境和存活率(Crawford，N.P，Alsarraj，J.，Lukes，L.，Walker，R.C.，Officewala，J.S.，Yang，H.H.，Lee，M.P.，Ozato，K.，Hunter，K.W.(2008)，溴域4活化预测乳癌存活率(Bromodomain4ActivationPredictsBreastCancerSurvival).《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》.105(17)：6380-6385)。BRD4也在卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)中起作用且BRD2为一些混合谱系白血病中的因子(Guo，N.，Failer，D.V.，Denis，G.V.，活化诱发的RING3核转运(Activation-InducedNuclearTranslocationofRING3)(2001)，《细胞科学杂志(J.CellSci.)》113(17)：3085-3091)。另外，由RNAi进行基因敲除或细胞暴露于BET抑制剂已引起MYC(许多癌症中所见的突变型式)的显著转录下调(DelmoreJ.E.，IssaG.C.，LemieuxM.E.，Rahl，P.B.，ShiJ.，JacobsH.M.(2011)，作为目标c-Myc的治疗策略的BET溴域抑制(BETBromodomainInhibitionasaTherapeuticStrategytoTargetc-Myc).《细胞(Cell)》.146：904-17)。因此，抑制这些相互作用和细胞暴露于BET抑制剂引起显著转录下调。这又为医疗团体提供用于治疗癌症的新颖药理学策略。溴域的高度分化的序列性质已成为发现强力且有效的溴域抑制剂的严重阻碍(Dawson，M.A，Prinjha，R.K.，Dittman，A.Giotopoulos，G.Bantcheff，M.，Chan，W-I.，Robson，S.C.，Chung，C.，Hopf，C.，Savitski，M.M.，Hutmacher，C.，Gudgin，E.，Lugo，D.，Beinke，S.，Chapman.T.D.，Roberts，E.J.，Soden.P.E.，Auger，K.R.，Mirguet，O.，Doehner，K.，Delwel，R.，Burnett，A.K.，Jeffrey，P.，Drewes，G.，Lee，K.，Huntly，B.J.P.和Kouzarides，T.(2011)，抑制核染色质的BET募集为MLL融合白血病的有效治疗(InhibitionofBETrecruitmentofchromatinasaneffectivetreatmentofMLL-fusionleukemia).《自然》.0：1-5；Picaud，S.，DaCosta，D.Thanasopoulou，A.，Filippakopoulos，P.，Fish，P.，Philpott，M.，Federov，O.Brennan，P.，Bunnage，M.E.，Owen，D.R.，Bradner，J.E.，Taniere，P.，O′Sullivan，B.，Muller，S，Schwaller，J.，Stankovic，T.，Knapp，S.，PFI-1-一种靶向BET溴域的高度选择性蛋白质相互作用抑制剂(PFI-1-AhighlySelectiveProteinInteractionInhibitorTargetingBETBromodomains)，《癌症研究(CancerRes.)》，73(11)，2013，3336-3346)。因此，当前不存在可用于市面上的经批准的溴域抑制剂，尽管其具有作为抗癌治疗剂的公认潜力。出于这些原因，对BET溴域的新颖且强力的小分子调节剂仍有相当大的需要。
技术实现要素：
本发明的一个方面关于式I化合物：和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物和互变异构物，其中：W为O、S、C(O)或CHR3；X为N或CR4；Y为N或CR6；Z为N或CR7；R1为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R2为氢或NRaRb；R3为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4为氢、-(CH2)nRd、-O(CH2)nRd、-N(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd或-O(CH2)nS(O)2Rd；R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(C1-C6)-亚烷基-芳基、-(C1-C6)-亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)-亚烷基-杂环烷基、-(CRaRb)nORc、-(CRaRb)nRc、-O(CRaRb)nNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb或Rc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基任选经一个或多个独立地选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；R7为氢或卤素；R8为Ra、-ORa、-NRa或杂环烷基；Ra和Rb各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基任选经一个或多个Re取代；Rc为-NH2、OH、-NH(C1-C6烷基)、-O(CH2)nNRaRb、-NH(C1-C6烷氧基)、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nS(O)2CH3、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRa-S(O)2Rb、-NHC(O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤基、氰基或氧代基；其中C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基以及杂环烷基任选经一个或多个Re取代；或两个相邻Rc可与其所连接的碳原子组合形成碳环或杂环；Rd为氢、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选经一个或多个独立地选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；Re为氢、卤素、OH、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、氧代基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基或S(O)2(C1-C6烷基)；以及n为0、1或2。本发明的另一方面关于一种医药组成物，其包含式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物，和药学上可接受的载剂。另一方面，本发明关于一种调节BET家族溴域中的一个或多个的方法。所述方法包括向有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物。本发明的另一方面关于一种抑制BET家族溴域中的一个或多个的方法。所述方法包括向有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物。另一方面，本发明关于一种抑制BET家族溴域中的一个或多个的方法。所述方法包括向有需要的患者投予治疗有效量的式I的医药组成物。本发明的另一方面关于一种治疗、预防、抑制或消除患者的与抑制BET家族溴域中的一个或多个相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向有需要的患者投予治疗有效量的本文所述的式I化合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：癌症、发炎性病症、大肠激躁综合症、发炎性肠病、类风湿性关节炎、肥胖症和糖尿病。另一方面，本发明关于一种男性避孕药，其包含治疗有效量的本文所述的式I化合物。本发明提供BET域的抑制剂，其为治疗例如癌症、发炎、代谢和神经病症和感染性疾病的治疗剂。具体实施方式本发明关于能够调节BET家族溴域，例如BRD2、BRD3、BRD4和BRDT溴域的活性的化合物和组成物。本发明特征在于治疗、预防或改善与BET溴域相关的疾病或病症的方法，这是通过向有需要的患者投予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物来达成。本发明的方法可用于通过抑制BET溴域的活性来治疗多种BET溴域依赖性疾病和病症。BET溴域的抑制提供一种用以治疗、预防或改善包括(但不限于)癌症、发炎性疾病、糖尿病和肥胖症的疾病，和研发男性避孕药的新颖方法。本发明的一个方面关于式I化合物和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、RB、Rc、Rd和n如上文所述。本发明的细节阐述于下文的随附描述中。尽管类似或等效于本文所述的那些的方法和材料可用于实施或测试本发明，但现描述说明性方法和材料。本发明的其它特征、目的和优点将从描述和从权利要求书显而易知。在说明书和所附权利要求书中，除非本文另有明确指示，否则单数形式还包括复数。除非另有规定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中所引用的所有专利和公开案以全文引用的方式并入本文中。定义如上文所用且在本发明通篇中，除非另有指示，否则以下术语应理解为具有以下含义。如果缺少定义，那么以如所属领域技术人员已知的惯用定义为准。如本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放式、非限制性含义使用。冠词“一(a和an)”在本发明中用于指冠词的一个或超过一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”意思是一个要素或超过一个要素。除非另有指示，否则本发明中所用的术语“和/或”意思是“和”或“或”。为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表述不用术语“约”修饰。应了解，无论术语“约”是否明确使用，本文所给出的每个量打算指实际给定值，并且还打算指将基于一般技术人员的合理推断所述给定值的近似值，包括由于实验和/或测量条件产生的所述给定值的等效值和近似值。在产率以百分此给出的任何情况下，所述产率指的是给出产率的实体的质量相对于在特定化学计量条件下可获得的相同实体的最大量。除非有不同指示，否则以百分此给出的浓度指的是质量此。“患者”为哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人类灵长类动物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。“患者”包括人类与动物两个。术语“抑制剂”指的是阻断或以其它方式干扰特定生物活性的分子，例如化合物、药物、酶或激素。术语“溴域抑制剂”表示抑制溴域与其同源乙酰化蛋白质结合的化合物。在一个实施例中，溴域抑制剂为抑制溴域中的任一个或其组合与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。在另一实施例中，溴域抑制剂为抑制溴域与组蛋白、尤其组蛋白H3和H4上的乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。术语“BET家族溴域抑制剂”或“BET家族蛋白质的溴域的抑制剂”意思是抑制BET(溴和外端)溴域BRD2BD1、BRD2BD2、BRD3BD1、BRD3BD2、BRD4BD1、BRD4BD2、BRDTBD1或BRDTBD2的结合的化合物。在一个实施例中，BET家族溴域抑制剂为式I-IV的化合物。根据另一实施例，BET家族溴域抑制剂为选自表1的化合物。术语“有效量”或“治疗有效量”当与化合物联合使用时指的是足以提供所需生物结果的化合物的量。所述结果可以是疾病的征象、症状或病因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其它所需改变。举例来说，用于治疗用途的“有效量”为提供疾病的临床显著减退所需的包含如本文所披露的化合物的组成物的量。在任何个别情况下的适当“有效量”可由一般技术人员使用常规实验来确定。因此，表述“有效量”一般指的是具有治疗效果的活性物质的量。在本发明情况下，活性物质为BET蛋白质的溴域的抑制剂。如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”与术语“预防”同义，且打算指示延缓疾病的发展，预防疾病的发展，和/或降低将会发展或预期会发展的所述症状的严重性。因此，这些术语包括改善现有疾病症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在病因，抑制病症或疾病，例如遏止病症或疾病的发展，减轻病症或疾病，引起病症或疾病的衰退，减轻由疾病或病症引起的病状，或终止或减轻疾病或病症的症状。除非另有指示，否则本发明中所用的术语“病症”意思是术语疾病、病状或疾患，并且可与所述术语互换使用。使用术语“药学上可接受”或“药理学上可接受”意思是生物学上或其它方面合乎需要的物质-可将所述物质投予受检者而不引起任何实质上不合需要的生物作用或以有害方式与含有其的组成物的任何组分相互作用。如本发明中所用的术语“载剂”涵盖载剂、赋形剂和稀释剂并且意思是将医药剂从受检者的身体的一个器官或部分载运或转运到身体的另一器官或部分所涉及的物质、组成物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质。赋形剂应基于所需剂型的相容性和释放型态特性来选择。示范性载剂物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。“药学上相容的载剂物质”可包含例如阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油酯、预胶凝化淀粉等。参见例如Hoover，JohnE.，《雷明顿药学大全(Remington′sPharmaceuticalSciences)》，MackPublishingCo.，Easton，Pa.1975。如本文所用的术语“受检者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)哺乳纲的任何成员：人类、非人类灵长类动物，例如黑猩猩，和其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟、鱼等。在本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。本发明还包括本发明化合物的“前药”。术语“前药”意思是在体内由代谢方式(例如通过水解)可转化成所披露的化合物或活性成分的化合物。前药可通过所属领域技术人员已知的技术来制备。这些技术一般对给定化合物中的适当官能团(例如羟基、氨基、羧基等基团)进行改性。然而，这些经改性官能团通过常规操作或在体内重新产生原始官能团。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中的羟基或氨基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)等。由于已知前药增强医药品的众多所需质量(例如溶解度、生物可用性、制造、运输、药效学等)，因此本发明化合物可依前药形式传递。前药例如可通过经口投予而具生物可用性，甚至在母体药物不可这样时。因此，本发明打算涵盖本发明所主张的化合物的前药、其传递方法和含有其的组成物。一般来说，前药为在投予之后转化或代谢成生理活性物质的药物本身的衍生物。转化可为自发的，例如在生理环境中水解，或可经酶催化。前药包括可经氧化、还原、氨化、脱氨化、羟基化、脱羟基化、水解、酯化、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。如本文所用的术语“IC50”指的是例如肿瘤细胞的细胞的可测量活性、表型或反应(例如生长或增殖)被抑制50％的浓度。IC50值可以从适当剂量反应曲线估算，例如用眼睛或通过使用适当曲线拟合或统计软件。更确切来说，IC50值可使用非线性回归分析来确定。如本发明中所用的术语“投予(administered，administration或administering)”指的是将所披露的化合物或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组成物直接投予受检者，或将化合物或化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或组成物投予受检者，这可以通过使所述受检者与所述化合物接触或以其它方式使所述受检者暴露于所述化合物而在需要治疗的受检者(包括动物)体内形成等效量的活性化合物。如本文所用的“烷基”意思是具有1到10个碳原子的直链或分支链饱和链。代表性饱和烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及更长烷基，例如庚基以及辛基等。烷基可未经取代或经取代。含有三个或更多个碳原子的烷基可为直链或分支链。如本文所用的“低碳烷基”意思是具有1到6个碳原子的烷基。如本文所用的“烯基”包括含有2-12个碳原子的未分支或分支烃链。“烯基”含有至少一个双键。烯基的双键可未结合或结合到另一不饱和基团。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基(ethylenyl、vinyl)、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。烯基可未经取代或经取代。如本文所定义的烯基还可为分支链或直链。如本文所用的“炔基”包括含有2-12个碳原子的未分支或分支链不饱和烃链。“炔基”基团含有至少一个三键。炔基的三键可未结合或与另一不饱和基团结合。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。炔基可未经取代或经取代。术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”指的是二价烷基。上文所提到的单价烷基中的任一个可通过从烷基除去第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义的亚烷基还可以是C1-C6亚烷基。亚烷基可进一步为C1-C4亚烷基。典型亚烷基包括(但不限于)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。术语“三氟甲基”、“磺酰基”和“羧基”分别指的是CF3、S(O)2和C(O)OH。术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”意思是OH基团。术语“羟烷基”意思是如上文所定义的烷基，其中所述烷基经一个或多个OH基团取代。羟烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。如本文所用的术语“烷氧基”指的是含有1-12个碳原子且在链中含有末端“O”的直链或分支链饱和烃，即-O(烷基)。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。“芳烷基”或“芳基烷基”意思是经每个环含有3到24个环原子的芳基环取代的如上文所定义的C1-C6烷基。举例来说，本文所述的芳基烷基可具有下式：其中n为1到6的整数。适合芳烷基的非限制性实例包括苯甲基、2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分的键结是经烷基。“环烷基烷基”意思是含有3-18个碳原子且进一步经C1-C6烷基取代的单环饱和碳环。一般来说，本文所述的环烷基烷基展示下式：其中m为1到6的整数且n为1到16的整数。“杂环烷基-烷基”意思是经每个环含有3到24个环原子的杂环烷基环取代的如上文所定义的C1-C6烷基。举例来说，杂环烷基-烷基可具有以下结构：其中n为1到6的整数。与母体部分的键结是经烷基。“杂芳基烷基”意思是经每个环含有5到24个环原子的杂芳基环取代的如上文所定义的C1-C6烷基。举例来说，杂芳基烷基可具有以下结构：其中n为1到6的整数。与母体部分的键结是经烷基。还应注意，假定在本文中的正文、流程、实例和表格中具有不饱和价数的任何碳以及杂原子具有足以使价数饱和的数目的氢原子。如本文所用，必要时，提到氢还可指氘取代。如本文所用的术语“氘”意思是具有奇数个质子和中子的稳定氢同位素。术语“卤基”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。如本文所用的术语“卤代烷基”指的是经一个或多个卤素取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。如本文所用的术语“卤代烷氧基”指的是经一个或多个卤素取代的如本文所定义的烷氧基。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。如本文所用的术语“氰基”意思是碳原子经三键连接到氮原子的取代基，即C≡N。如本文所用的术语“胺”指的是伯(R-NH2，R≠H)、仲(R2-NH，R2≠H)和叔(R3-N，R≠H)胺。经取代的胺的意思打算是至少一个氢原子已经取代基置换的胺。如本文所用的术语“氨基”意思是含有至少一个氮原子的取代基。具体来说，NH2、-NH(烷基)或烷基氨基、-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和硫酰胺取代基包括于术语“氨基”中。如本文所用的术语“(氨基)烷氧基”或“氨基烷氧基”意思是如上文所定义的烷氧基，其中所述烷氧基的直链或分支链饱和烃经一个或多个氨基取代。如本文所用的术语“氨基烷基”或“氨基(烷基)”指的是经一个或多个氨基取代一次或多次的如本文所定义的烷基。如本文所用的术语“烷基氨基”指的是一个氢已经如上文所定义的烷基置换的氨基或NH2基团，即-NH-烷基。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基(即-NHCH3)、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基和叔丁基氨基。如本文所用的术语“二烷基氨基”指的是两个氢已经如上文所定义的烷基置换的氨基或NH2基团，即-N(烷基)2。氨基上的烷基可为相同或不同烷基。烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲基氨基(即-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。术语“芳氧基”指的是含有末端“O”的如本文所定义的芳基环，即Ar-O-，其中Ar为芳基。芳氧基的实例包括(但不限于)苯氧基、联苯氧基和萘氧基。如本文所用的术语“亚甲二氧基”意思是具有结构式-O-CH2-O-的官能团，其通过两个化学键经氧连接到分子。如本文所用的“烷氧基烷基”意思是进一步经一个或多个如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基，即烷基-O-烷基-。如本文所用的术语“(烷氧基烷基)氨基”意思是具有至少一个如上文所定义的烷氧基烷基和至少一个如上文所定义的氨基的氨基取代基。除非另有特别规定，否则术语“芳基”指的是具有1到3个芳香族环的环状、芳香族烃基，包括单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳香族环(双环等)的情况下，芳基的芳香族环可在单一点处连接(例如联苯基)，或稠合(例如萘基)。芳基可在任何连接点处任选经一个或多个取代基，例如1到5个取代基取代。取代基本身可任选经取代。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示范性环系统包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基、萉基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。除非另有特别规定，否则“杂芳基”意思是5到18个环原子的单价单环芳香族基团、或多环芳香族基团，其含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为C。如本文所定义的杂芳基意思还是双环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O或S。芳香族基团任选独立地经一个或多个本文所述的取代基取代。取代基本身可任选经取代。实例包括(但不限于)苯并噻吩、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1，5-萘啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4-d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基和其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的杂芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。如本文所用的术语“环烷基”指的是每个环具有3到18个碳原子的饱和或部分饱和、单环、稠合或螺式多环碳环。环烷基环或碳环可在任何连接点处任选经一个或多个取代基，例如1到5个取代基取代。取代基本身可任选经取代。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、1，2，3，4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛基、6-甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基和其衍生物。如本文所用的术语“杂环烷基”指的是饱和或部分饱和单环或稠合或螺式多环环结构，其含有碳和获自氧、氮或硫的杂原子且其中不存在环碳或杂原子之间共用的非定域π电子(芳香族性)。杂环烷基环结构可经一个或多个取代基取代。取代基本身可任选经取代。杂环基环的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、四氢噻唑基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、托烷基、高托烷基、二氢噻吩-2(3H)-酮基、四氢噻吩1，1-二氧化物、2，5-二氢-1H-吡咯基、咪唑啶-2-酮、吡咯烷-2-酮、二氢呋喃-2(3H)-酮、1，3-二氧杂环戊烷-2-酮、异四氢噻唑1，1-二氧化物、4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢噁唑基、环氧乙烷基、吡唑烷基、4H-1，4-噻嗪基、硫代吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、1，3-噁嗪烷-2-酮、四氢-2H-硫代吡喃1，1-二氧化物、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、1，2-硫氮杂环庚烷1，1-二氧化物、八氢-2H-喹嗪基、1，3-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢异喹啉基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、1，4′-联哌啶基、氮杂环庚烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，4-二氮杂环庚烷基、啡噁噻基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烷基、4-(哌啶-4-基)吗啉基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢喹啉基、哌嗪-2-酮、1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷基、1，3′-联吡咯烷基和6，7，8，9-四氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮呯基。如本文所用的数值范围打算包括顺序的整数。举例来说，表示为“0到4”的范围将包括0、1、2、3和4。如本文所用的术语“经取代”意思是指定基团或部分带有一个或多个适合的取代基，其中所述取代基可在一个或多个位置处连接到指定基团或部分。举例来说，经环烷基取代的芳基可指示环烷基以一键或通过与芳基稠合且共用两个或更多个共有原子而连接到芳基的一个原子。如本文所用的术语“未经取代”意思是指定基团不带有取代基。术语“任选经取代”应理解为意思是给定化学部分(例如烷基)可能(但不需要)键结其它取代基(例如杂原子)。举例来说，任选经取代的烷基可为完全饱和的烷基链(即纯烃)。或者，上述任选经取代的烷基可具有不同于氢的取代基。举例来说，其可在沿着链的任何点处结合到卤素原子、羟基或本文所述的任何其它取代基。因此，术语“任选经取代”意思是给定化学部分具有含其它官能团的潜力，但不一定具有任何其它官能团。在所述基团的任选取代中所用的适合取代基包括(但不限于)氧代基、-卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、CN(氰基)、-CH2CN、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-C0-C6亚烷基-环烷基、-C(O)-C0-C6亚烷基-杂环烷基、-C(O)-C0-C6亚烷基-芳基、-C(O)-C0-C6亚烷基-杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH环烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)环烷基、-C(O)NH杂环烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)杂环烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)N(C1-C6烷基)芳基、-C(O)NH杂芳基、-C(O)N(C1-C6烷基)杂芳基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-C0-C6亚烷基-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH环烷基、-S(O)2NH杂环烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NH杂芳基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2杂芳基、-NHS(O)2环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2环烷基、-NHS(O)2杂环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2杂环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-C0-C6亚烷基-芳基、-C0-C6亚烷基-杂芳基、-C0-C6亚烷基-环烷基、-C0-C6亚烷基-杂环烷基、-O-芳基、-NH-芳基和N(C1-C6烷基)芳基。取代基本身可任选经取代。当展示多官能部分时，与核心的连接点由线指示，例如，(环烷氧基)烷基-指的是烷基为与核心的连接点，而环烷基经氧基连接到烷基。“任选经取代”还指“经取代”或“未经取代”，其含义描述于上文。如本文所用的术语“氧基”指的是“-O-”基团。如本文所用的术语“氧代基”指的是“＝O”基团。术语“溶剂合物”指的是由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的所述溶剂可能不干扰溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括(但不限于)水、MeOH、EtOH和AcOH。水为溶剂分子的溶剂合物典型地称作水合物。水合物包括含有化学计量量的水的组成物，以及含有可变量的水的组成物。术语“异构物”指的是具有相同组成和分子量，但物理和/或化学特性不同的化合物。结构差异可在构造方面(几何异构物)或在使偏振光的平面旋转的能力方面(立体异构物)。关于立体异构物，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物可具有一个或多个不对称碳原子且可依外消旋物、外消旋混合物形式和个别对映异构物或非对映异构物形式出现。如本文所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当化学式的化合物含有例如(但不限于)吡啶或咪唑的碱性部分与例如(但不限于)羧酸的酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括于如本文所用的术语“盐”内。优选是药学上可接受(即无毒、生理学上可接受)的盐，不过其它盐也适用。化学式的化合物的盐可例如通过使化学式的化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在例如盐于其中沉淀的介质中或在水性介质中反应继而冻干来形成。在本发明的另一实施例中，式(I)-(IV)的化合物为对映异构物。在一些实施例中，化合物为(S)-对映异构物。在其它实施例中，化合物为(R)-对映异构物。在其它实施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物可为(+)或(-)对映异构物。应了解，所有异构形式都包括于本发明内，包括其混合物。如果化合物含有双键，那么取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有经二取代的环烷基，那么环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也打算包括在内。各种化学式的化合物和其盐、溶剂合物、酯和前药可依其互变异构形式(例如酰胺或亚胺基醚形式)存在。所用所述互变异构形式作为本发明的一部分涵盖于本文中。各种化学式的化合物可含有不对称或对掌性中心，且因此以不同立体异构形式存在。各种化学式的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)打算构成本发明的一部分。另外，本发明包涵所有几何和位置异构物。举例来说，如果各种化学式的化合物并有双键或稠合环，那么顺式与反式形式以及混合物包涵于本发明的范围内。本文所披露的各化合物包括符合化合物的通式结构的所有对映异构物。化合物可呈外消旋或对映异构纯的形式，或依据立体化学的任何其它形式。分析结果可反映外消旋形式、对映异构纯的形式或依据立体化学的任何其它形式所收集的数据。非对映异构物混合物可基于其物理化学差异通过所属领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱和/或分步结晶而分离成其个别非对映异构物。对映异构物可通过使对映异构物混合物经与适当光学活性化合物(例如对掌性助剂，例如对掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher′sacidchloride))反应而转化成非对映异构物混合物，分离非对映异构物且使个别非对映异构物转化(例如水解)成相应纯对映异构物来分离。此外，各种化学式的化合物中的一些化合物可为滞转异构物(例如经取代的联芳基化物)且视为本发明的一部分。对映异构物还可通过使用对掌性HPLC柱来分离。各种化学式的化合物还可能以不同互变异构形式存在，且所有所述形式都包涵于本发明的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括于本发明中。本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构物(例如几何异构物、光学异构物等)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可存在的立体异构物，包括对映异构形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下也可存在)、旋转异构形式、滞转异构物和非对映异构形式，涵盖于本发明的范围内，位置异构物(例如4-吡啶基和3-吡啶基)同样如此。(举例来说，如果各种化学式的化合物并有双键或稠合环，那么顺式与反式形式以及混合物包涵于本发明的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括于本发明中。)本发明化合物的个别立体异构物可例如实质上无其它异构物，或可例如以外消旋物形式混合，或与所有其它或其它所选立体异构物混合。本发明的对掌性中心可具有如由IUPAC1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用打算同等地适用于本发明化合物的对映异构物、立体异构物、旋转异构物、互变异构物、位置异构物、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。本发明还包涵经同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的化合物相同，但一个或多个原子经原子质量或质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别为例如2H(或D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些经同位素标记的各种化学式的化合物(例如经3H和14C标记的化合物)适用于化合物和/或基质组织分布分析。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其制备简易性和可检测性而尤其优选。此外，经例如氘(即2H)的较重同位素取代可得到由较高代谢稳定性而产生的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)且因此在一些情况下可能优选。经同位素标记的各种化学式的化合物一般可通过遵循与下文的流程中和/或实例中所披露的程序类似的程序，通过用适当经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。式I到IV的化合物可形成盐，所述盐也处于本发明的范围内。除非另有指示，否则在本文中提到化学式的化合物应理解为包括提到其盐。本发明关于作为BET家族的一个或多个溴域的调节剂的化合物。在一个实施例中，本发明化合物为BET家族的一个或多个溴域的抑制剂。本发明针对如本文所述的化合物和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物，和包含如本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物或互变异构物的医药组成物。本发明化合物本发明关于能够调节BET家族溴域，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的化合物或其药学上可接受的盐或异构物，其适用于治疗与调节BET家族溴域相关的疾病和病症。本发明进一步关于适用于抑制BET家族溴域的化合物或其药学上可接受的盐或异构物。本发明的另一方面提供医药组成物，其包含治疗有效量的至少一种具有式I、II、III或IV的化合物。本发明的一个方面关于式I化合物和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物和互变异构物，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd和n如上文所述。本发明的一个实施例关于式II化合物和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物和互变异构物，其中：W为O、C(O)或CHR3；Ar为芳基或杂芳基；R2为氢或NRaRb；R3为氢、羟基或卤基；R4为氢、-O(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd、-O(CH2)nS(O)2Rd或-N(CH2)nRd；R7为氢或卤基；R8为Ra、-ORa或杂环烷基；Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；Rc为Ra、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、卤基或氧代基；以及n为0、1或2；Rd为氢、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选经一个或多个独立地选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；且n为0、1或2。本发明的另一实施例关于式III化合物和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物和互变异构物，其中：Ar为吡唑基或苯基；R4为氢、-O(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd或-O(CH2)nS(O)2Rd；R8为甲基、甲氧基或环丙基；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基；Rc为-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nS(O)2CH3、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、卤基、氰基或氧代基；Rd为氢、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选经一个或多个独立地选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；且n为0、1或2。本发明的另一实施例关于式IV化合物和其药学上可接受的盐、对映异构物、水合物、溶剂合物、前药、异构物和互变异构物，其中：R4为-O(CH2)nRd、-O(CH2)nC(O)Rd或-O(CH2)nS(O)2Rd；R8为烷基、环烷基、O-烷基或O-环烷基；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基；Rc为-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤基、氰基或氧代基；Rd为氢、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选经一个或多个独立地选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；以及n为0、1或2。本发明的一方面涉及作为或可为BET家族的一个或多个溴域的抑制剂的化合物。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除肿瘤的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除癌症的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除与慢性自体免疫和发炎性病状相关的疾病的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除与急性发炎性病状相关的疾病的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除与全身发炎反应综合症相关的疾病的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除与病毒、细菌或真菌感染相关的疾病或病症的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备用以治疗、预防、抑制或消除糖尿病或肥胖症的药剂的用途。本发明的一方面涉及BET家族溴域的抑制剂用于制备男性避孕药的用途。本发明的一个实施例关于式I化合物，其中X为CR4且Y和Z为CH。本发明的另一实施例关于式I化合物，其中W为CHR3。本发明的另一实施例关于式II化合物，其中W为CHR3。本发明的另一实施例关于式II化合物，其中Ar为吡唑或苯基。本发明的另一实施例关于式III化合物，其中Ar为吡唑且Rc为环烷基或杂环烷基。本发明的另一方面关于式III化合物，其中Rc为环丙基。本发明的又一实施例针对式III化合物，其中Ar为苯基，Rc为-(CH2)nS(O)2CH3。本发明的另-实施例针对式IV化合物，其中Rc为环烷基或杂环烷基。本发明的另一实施例针对式IV化合物，其中R4为-O(CH2)nRc。本发明的另一实施例针对式IV化合物，其中Rc为芳基、杂芳基或环烷基。在本发明的一些实施例中，W为CH。在另一实施例中，W为CH。在又一实施例中，W为CH且X为CR4。在另一实施例中，W为CH，X为CR4且Y为CH。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，且Z为CR7。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，且R1为C1-C6烷基。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，R1为C1-C6烷基且R2为H。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，R1为C1-C6烷基，R2为H，且R8为Ra或ORa。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，R1为C1-C6烷基，R2为H，R8为Ra或ORa，且Ra为C1-C6烷基或环烷基。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，R1为C1-C6烷基，R2为H，R8为Ra或ORa，Ra为C1-C6烷基或环烷基，且R4为ORd。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，R1为C1-C6烷基，R2为H，R8为Ra或ORa，Ra为C1-C6烷基或环烷基，R4为ORd，且Rd为任选经一个或多个优选取代基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CR7，R1为C1-C6烷基，R2为H，R8为Ra或ORa，Ra为C1-C6烷基或环烷基，R4为ORd，Rd为任选经一个或多个优选取代基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且R5为任选经一个或多个优选取代基取代的杂芳基。在本发明的一些实施例中，W为CH。在另一实施例中，W为CH。在又一实施例中，W为CH且X为CR4。在另一实施例中，W为CH，X为CR4且Y为CH。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，且Z为CH或CF。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，且R1为甲基。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，R1为甲基且R2为H。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，R1为甲基，R2为H，且R8为Ra或ORa。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，R1为甲基，R2为H，R8为Ra或ORa，且Ra为C1-C6烷基或环烷基。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，R1为甲基，R2为H，R8为Ra或ORa，Ra为C1-C6烷基或环烷基，且R4为ORd。在另一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，R1为甲基，R0为H，R8为Ra或ORa，Ra为C1-C6烷基或环烷基，R4为ORd，且Rd为任选经一个或多个优选取代基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在又一实施例中，W为CH，X为CR4，Y为CH，Z为CH或CF，R1为甲基，R2为H，R8为Ra或ORa，Ra为C1-C6烷基或环烷基，R4为ORd，Rd为任选经一个或多个优选取代基取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且R5为任选经一个或多个优选取代基取代的杂芳基。本发明的另一方面为一种包含式I化合物和药学上可接受的载剂的医药组成物。本发明的另一方面为一种包含式I化合物和药学上可接受的载剂的医药组成物，其包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。在本发明的一些实施例中，本发明关于一种包含式I化合物和药学上可接受的载剂的医药组成物，其包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，其中所述其它治疗剂选自由以下组成的群组：细胞毒性剂、顺铂(cisplatin)、小红莓(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、开普拓(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH66336、替吡法尼(tipifarnib)、R115777、L778，123、BMS214662、C225、芳香酶组合、ara-C、阿霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链脲菌素(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(Fludarabinephosphate)、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(oxaliplatin；)、喷司他丁(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博莱霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、MithramycinTM、去氧助间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(Teniposide)、17α-乙炔雌二醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睪固酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolonepropionate)、睪内酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)、甲基睪固酮(Methyltestosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、乙酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(Carboplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、利妥唑(Letrazole)、卡培他滨(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、癌思停(Avastin)、贺癌平(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽瓦灵(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、截瘤达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、尔必得舒(Erbitux)、微脂体(Liposomal)、沙奥特帕(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、利妥唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、甲酰四氢叶酸、地塞米松(dexamethasone)、比卡鲁胺(bicalutamide)、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、利妥唑、甲地孕酮(megestrol)和戊柔比星(valrubicin)。本发明的另一方面针对一种抑制患者的BET家族溴域中的一个或多个的方法，其包括向有需要的患者投予有效量的式I化合物。本发明的另一方面针对一种抑制患者的BET家族溴域中的一个或多个的方法，其包括向有需要的患者投予有效量的包含式I化合物和药学上可接受的载剂的医药组成物。本发明的另一方面针对一种治疗、预防、抑制或消除患者的与一个或多个BET家族溴域的活性相关的疾病或病症的方法，其包括向所述有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物。本发明的一个实施例关于一种治疗、预防、抑制或消除患者的与一个或多个BET家族溴域的活性相关的疾病或病症的方法，其包括向所述有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物，且进一步包括向所述有需要的患者投予治疗有效量的另一治疗剂。本发明的另一实施例关于一种治疗、预防、抑制或消除患者的与一个或多个BET家族溴域的活性相关的疾病或病症的方法，其包括向所述有需要的患者投予治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：癌症、发炎性病症、大肠激躁综合症、发炎性肠病、类风湿性关节炎、肥胖症和糖尿病。本发明的另一方面为一种男性避孕药，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物。本发明的另一方面为一种男性避孕药，其包含治疗有效量的至少一种表1的化合物。本发明是由表1中所示的化合物与所述化合物的IUPAC命名和结构来进一步说明。所述表格还提供对用以制造如下文实例中所述的各化合物的方法的参考。在另一实施例中，本发明的说明性化合物包括：(2S)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基