用于皮肤粘附医疗产品的缓冲粘合剂组合物的制作方法

本发明涉及粘合剂组合物的技术领域，所述粘合剂组合物用于医用敷料和皮肤粘附装置，例如造口产品、伤口敷料和其他旨在粘附地固定到使用者皮肤表面的医疗产品。本发明具体涉及含有高分子量缓冲剂并能够吸收流体和维持正常皮肤pH值的这种粘合剂组合物以及制备此组合物的方法。

背景技术：

在许多医疗用途中，产品直接粘附到皮肤，例如在伤口敷料或造口的皮肤屏障或阻挡环的情况下。这种产品必须牢固地固定在皮肤上以保持其位置，并且必须吸收在其下或附近产生的任何流体，例如汗水、伤口渗出物、流体排泄物等。该产品在使用期间还应保持其结构完整性。

伤口敷料通常执行若干功能以促进愈合。这些功能包括吸收伤口渗出物、调节pH以创造最佳的愈合环境以及降低微生物活性，并保护伤口免受感染。许多这样的伤口敷料是自粘性的并且包含粘合剂层，所述粘合剂层通常粘附到穿戴者的伤口周缘皮肤。众所周知的是，在伤口敷料下的皮肤经常会受到刺激。

已知的伤口敷料通过使用几个单独的组分实现上述功能。例如，已知的敷料经常使用水胶体敷料，如羧甲基纤维素(CMC)、果胶或明胶以吸收伤口渗出物。虽然一些水胶体也可单独调节pH，但其可提供的pH缓冲的程度受限于敷料中可用的水胶体的含量，而这又取决于敷料所需的流体处理特性。此外，单一的水胶体的缓冲效果并不是最佳的。

另外，通常难以同时实现适当的吸收水平、pH控制和结构完整性。pH控制需要伤口敷料的一定程度的吸收，并且在伤口敷料中通常是期望的。然而，过量流体的吸收可导致伤口敷料的不良的膨胀量，这导致膨胀和可能的粘附损失。在某些情况下，过量的流体的吸收可导致粘合剂组合物的溶解，这也是非常不希望的。

含有水胶体的粘合剂组合物是公知的，例如已公开于美国专利No.5571080、3339546、4192785、4296745、4367732、4813942、4231369、4551490、4296745、4793337、4738257、4867748、5059169和7767291中，引用上述公开内容并将其并入本文。水胶体一般用于通常被称为水胶体皮肤屏障或水胶体伤口敷料中。这种皮肤屏障和伤口敷料通常包括作为连续相的水不溶性的压敏粘合剂，以及分散在整个粘合剂中的作为液体吸收和可溶胀的非连续相的一种或多种水胶体的颗粒。

市售的皮肤屏障和伤口敷料的水不溶性粘合剂相通常由聚异丁烯(PIB)或嵌段共聚物如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)或这些材料的共混物组成。表面粘性可以通过添加增粘剂组分来改性。

具有永久性或临时造口(结肠造口、回肠造口等)的患者需要容纳排出的粪便材料和尿液的袋子。袋子通常利用粘附性皮肤屏障粘附到周缘皮肤上，所述粘性皮肤屏障将袋子粘附到皮肤上并且吸收不被袋子包含的从造口中流出的液体或由周缘皮肤产生的液体。皮肤屏障通常每三至五天更换一次，但可保持在原位长达一周。在使用屏障期间，由于与粪便材料的长时间接触，周缘皮肤可能会受到刺激。随着时间的推移，炎症可能会变得严重。造口器具还包括在最接近周缘区域中的阻挡环，以帮助将器具密封在使用者的皮肤上并且防止泄漏和/或进一步吸收从造口流出的流体。

在一些应用中，造口皮肤屏障在其外周周围具有胶带边界以用于额外的安全性。用于所述边界的粘合剂通常是丙烯酸类粘合剂。如本文所用，术语“皮肤屏障”旨在包括具有或不具有胶带边界的任何皮肤屏障。

伤口渗出物和粪便物料都含有蛋白水解和脂肪分解酶。当被包含在封闭的潮湿环境中时，这些酶被认为降解角质层并且带来伤口或造口周围皮肤的可观察到的炎症。此外，由于伤口敷料和造口皮肤屏障通常被去除并且定期重新施用，在其下面的皮肤的完整性变得受损并且比正常皮肤更容易受到刺激。

正常皮肤具有所谓的“酸性保护膜”，其将皮肤表面的pH维持在通常为约4.0和5.5(微酸性)之间。该pH范围促进有益微生物的生长并延缓有害微生物的生长，同时有助于维持皮肤的完整性。在该pH水平下，来自伤口渗出物或粪便物的蛋白水解和脂解酶的活性(以及由此引起的损伤)并不严重的。然而，伤口渗出物和造口流体通常具有在6.0至8.0的范围内的pH。这种超过正常皮肤pH的pH增加导致酶的活性显著升高，并因此导致其引起炎症的能力显著增加。

与伤口敷料一样，对于造口皮肤屏障和阻挡环，通常难以同时实现合适的吸收水平、pH控制和结构完整性。pH控制需要皮肤屏障或屏障环的一定程度的吸收，并且皮肤屏障或屏障环的一定程度的吸收通常是合乎需要的。然而，过量流体的吸收可导致皮肤屏障或屏障环的不良的膨胀量，这导致膨胀和可能的粘附损失。在某些情况下，过量的流体的吸收可导致粘合剂组合物的溶解，这也是非常不希望的。

目前掺入水胶体(例如果胶和CMC)的皮肤屏障仅具有有限的pH缓冲能力。当暴露于水或盐水溶液时，其能够将pH调节至约4.0至5.5的所需范围内的水平。然而，需着重注意的是，生理流体例如造口输出物或伤口渗出物也被缓冲，通常在接近中性的pH值。当目前的皮肤屏障暴露于此类流体时，生理流体中固有的强缓冲能力超过了皮肤屏障的弱缓冲能力。结果，皮肤屏障的表面处的pH增加至接近接触皮肤屏障的生理流体的pH。因此，急需提供一种具有增强的pH缓冲能力的皮肤屏障。还急需提供一种具有最佳吸收特性的皮肤屏障。

类似地，目前掺入水胶体(例如果胶和CMC)的阻挡环仅具有有限的缓冲能力。由于上述相同的原因，急需提供一种具有最佳吸收特性的阻挡环。

造口阻挡环的另一个问题是在使用期间保持环的结构完整性。在使用中，由于从造口流出或由周缘皮肤产生的流体的影响，阻挡环受到侵蚀。由于皮肤屏障(包括阻挡环)可以保持在适当位置长达一周，阻挡环在整个预期的使用期间内保持其结构完整性，同时还具有最佳吸收特性，这是十分重要的。

鉴于上述内容，急需一种包含合适缓冲剂的粘合剂组合物，以将在伤口敷料或造口皮肤屏障等产品之下的皮肤的pH保持在约4.0至约5.5，而不会固有地刺激使用者的皮肤，并且具有最佳的流体吸收程度。还急需一种用于阻挡环的此类组合物，其(除了上述性质之外)还可在使用中保持阻挡环的结构完整性。

技术实现要素：

根据本发明的一方面，提供了一种高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物，所述组合物具有最佳的流体吸收和pH缓冲能力。

根据本发明的另一方面，提供了一种伤口敷料，所述伤口敷料包括具有最佳的流体吸收和pH缓冲能力的高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物。

根据本发明的另一方面，提供了一种造口皮肤屏障，所述造口皮肤屏障包括具有最佳的流体吸收和pH缓冲能力的高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物。

根据本发明的另一方面，提供了一种造口阻挡环，所述造口阻挡环包括具有最佳的流体吸收和pH缓冲能力的高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物，并且所述造口阻挡环在使用中具有耐腐蚀性，因此能最佳保留其结构完整性。

根据本发明的另一方面，提供了一种使用高分子量聚合物缓冲组合物来制造皮肤粘附医疗装置(例如伤口敷料、造口皮肤屏障或造口屏障环)的方法。

本发明的一个实施例是一种伤口敷料，其包括柔性外层和施用于其一侧的高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物，所述粘合剂提供pH缓冲和最佳的流体吸收，同时对穿戴者的皮肤的刺激最小。

本发明的另一个实施例是造口皮肤屏障，其包括施用于其一侧的高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物，所述粘合剂组合物提供pH缓冲和最佳的流体吸收，同时对穿戴者的皮肤的刺激最小。

本发明的另一个实施例是造口阻挡环，其包括施用于其一侧的高分子量聚合物缓冲粘合剂组合物，所述粘合剂组合物提供pH缓冲和最佳的流体吸收，同时对穿戴者的皮肤的刺激最小，并且最佳保留其结构完整性。

具体实施方式

本发明的一个实施例涉及一种包括高分子量缓冲剂的粘合剂组合物，所述粘合剂组合物吸收诸如汗水、伤口渗出物和粪便物的流体，调节pH，并降低酶活性。

特别地，本发明的实施例考虑使用一种或多种富含酸性位点的高分子量聚合物。通过使用其质子化和中和形式的混合物，具有多元酸官能团的聚合物可作为缓冲剂。具有能够被部分中和的羧基侧基的任何高分子量聚合物均适用于本发明。例如，合适的聚合物包括聚丙烯酸和聚(2-烷基丙烯酸)，其中烷基链的长度为1～5个碳，并且可以是直链或支链。聚甲基丙烯酸是优选的聚(2-烷基丙烯酸)。其它合适的聚合物为以下共聚物中的一种:丙烯酸和2-烷基丙烯酸单体共聚物、上述单体与马来酸的共聚物、用含有游离羧酸基团的侧链取代的烯烃聚合物，例如用二酸、三酸或多元酸酯化的聚乙烯醇(例如，聚乙烯醇琥珀酸盐)等。

相关领域的技术人员将理解的是，本发明公开的缓冲粘合剂组合物可使用一种或多种具有部分可中和的羧基侧基的任何高分子量聚合物，其能够在实施例1所述的磷酸盐缓冲攻击液试验中保持测试产品的pH小于约6.0，。

本发明的一个优选实施例是一种缓冲粘合剂组合物，其包含至少两种形式的富含酸性位点的高分子量聚合物，其中一种为其未中和形式，另一种为部分中和形式。本发明人令人惊讶地发现，富含酸性位点的相同或不同高分子量聚合物的未中和形式和部分中和形式的组合允许单独地改变吸收程度和pH控制，用于粘附到患者皮肤的医疗装置的粘合剂组合物，例如伤口敷料、造口皮肤屏障或造口阻挡环，具有令人满意的质量

未中和的和部分中和的多元酸的比例与部分中和的多元酸的中和度是相互关联的。部分中和的多元酸的中和度合宜地为约50％至约100％，优选约75％。无论选择何种中和度，未中和和部分中和的多酸的比例应当被调节，以在伤口敷料或造口皮肤屏障下pH达到4.0至约5.5的所需范围。对于给定的部分中和的多元酸的中和度，粘合剂制剂领域的普通技术人员可容易地选择合适的未中和的多元酸和部分中和的多元酸的比例以实现所需的pH范围。

本发明公开的粘合剂组合物还可包括增粘剂化合物，例如具有一定分子量的液体聚异丁烯，以使得其低于聚异丁烯约8700道尔顿的缠结分子量。

在优选的实施例中，对于约75％被中和的部分中和的交联多元酸，未中和形式和部分中和形式的高分子量聚合物酸可以约4：1至约1：4的比例存在，优选约3：1至约1：1。两种形式的高分子量聚合物酸总共可占整个粘合剂组合物的约10wt.％至约25wt.％，优选占整个粘合剂组合物的约15％至约20％。

尤其适用于本发明公开的实施例的聚合物包括聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMA)。PAA和PMA，例如从Sigma-Aldrich Co.获得，均可为不同的形式，例如粉末和溶液，并且可具有一系列的分子量。在丙烯酸衍生物中，PAA是优选的，因为其具有每克化合物最高的羧酸位点密度，因此是每克化合物具有最高的缓冲程度。如本文所用，“高分子量”PAA是指大于约60,000道尔顿和高达几百万道尔顿。该术语具有与上述PMA和其它聚合物相似的含义。

本领域普通技术人员可容易地使用特定聚合物并确定合适的特定聚合物的中和度。部分中和的PAA可通过将PAA(加上水，如果合适的话)与化学计量上合适量的强碱(例如NaOH)混合直至达到所需的中和度来实现。其他聚合物可类似地处理。部分中和的多元酸例如PAA也可商购。

PAA和相关聚合物以交联和非交联的形式存在，并且交联度可以变化。本发明公开中使用的聚合物优选是交联的。

如上所述，高分子量聚合物，例如PAA和PMA，同时提供有效的pH缓冲和流体吸收，例如汗水、伤口渗出物或粪便物。更具体地，当分散在粘合剂基质中时，聚合物的作用类似于水胶体(例如果胶和CMC)的作用。也就是说，它们吸收、膨胀并形成粘性凝胶，其提供针对穿戴者皮肤的粘膜粘附。应当理解的是，高分子量聚合物可以是单一的水胶体组分，或者在其它实施例中，其可与其它水胶体组合，这取决于伤口敷料或皮肤屏障的应用和所需的流体处理能力。

在本发明公开的尤其是用于造口屏障的一个实施例中，高分子量交联的PAA和高分子量交联的部分中和的PAA与聚异丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物或聚合物纤维中的任一个(或两者)组合。在一个此类实施例中，粘合剂组合物包含交联的高分子量PAA，交联的高分子量部分中和的PAA，聚异丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在另一个此类实施例中，粘合剂组合物包含交联的高分子量PAA，交联的高分子量部分中和的PAA，聚异丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和纤维，例如棉或优选聚烯烃纤维例如聚乙烯纤维或聚丙烯纤维。

本发明公开的组合物中的粘合剂组分可为具有对纤维材料(如果使用纤维)有强亲和力的压敏粘合剂性质的任何材料。其可为单一的压敏粘合剂或为两种或更多种压敏粘合剂的组合。用于本发明的粘合剂包括，例如，基于天然橡胶、合成橡胶、苯乙烯嵌段共聚物、聚乙烯乙醚、聚(甲基)丙烯酸酯(包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)、聚烯烃和聚硅氧烷的那些粘合剂。被认为是本发明优选材料的特定粘合剂是聚烯烃，即聚异丁烯(PIB)，但认为具有类似性质的其它压敏粘合剂材料也被认为是合适的。

粘合剂组合物中的纤维可以是本领域已知的任何纤维材料，但优选与粘性粘合剂组分相容，甚至具有强的亲和力的纤维。已经发现，聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯与PIB高度相容，并且容易被该粘合剂介质润湿。两者都是非极性饱和烃。

在该实施例中，PIB优选作为相对高分子量的PIB(分子量在约40,000至60,000道尔顿范围内)存在。例如，用于造口术使用的皮肤屏障通常将包含在50wt.％至65wt.％范围内的60,000道尔顿分子量的PIB或在40wt.％至55wt.％范围内的40,000道尔顿分子量的PIB。另外，也可以使用40,000道尔顿分子量和60,000道尔顿分子量的PIB的组合，例如32.5wt.％40,000道尔顿分子量的PIB和32.5wt.％60,000道尔顿分子量的PIB。

无论选择什么材料用于本发明公开的缓冲粘合剂组合物，高度期望的是组合物至少是最低程度的吸收性。本发明组合物的缓冲能力部分地与其吸收能力相关。如果不发生吸收，则高分子量聚合物缓冲剂不会与伤口渗出物或粪便物接触，因此不是有效的。虽然具有较低吸收能力的组合物包括在本发明的公开内容中，但是本发明公开的尤其适用于造口屏障的组合物优选具有在实施例1的试验中测量的至少约0.15g/cm ²的吸收能力。另外，缓冲粘合剂组合物的吸收能力优选不超过0.60g/cm²。如下面可以看到的，由于缓冲粘合剂组合物的吸收能力可通过改变部分中和的高分子量聚合物相对于未中和的高分子量聚合物的比例来调节，本领域技术人员可容易地将缓冲粘合剂组合物的吸收能力调节至所需水平。

本发明所述的尤其适用于造口屏障的优选的代表性的缓冲粘合剂组合物包括以下：1)约55.5wt.％的PIB，约14.5wt.％的SIS，约5wt.％的聚乙烯纤维，约15wt.％的交联聚丙烯酸和约10wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸；和2)约66wt.％的PIB，约6.5wt.％的SIS，约4wt.％的聚乙烯纤维，约14.5wt.％的交联聚丙烯酸和约9wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸。在上述组合物中，PIB优选具有40,000的粘均分子量，部分中和的交联聚丙烯酸优选约75％中和。

在本发明公开的尤其适用于造口阻挡环的实施例中，高分子量交联PAA和高分子量交联的部分中和的PAA与高分子量聚异丁烯(PIB)、液体PIB和聚合物纤维进行组合。

粘合剂组合物中的纤维可以是本领域已知的任何纤维材料，但优选与粘性粘合剂组分相容，甚至具有强的亲和力的纤维。已经发现，聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯与PIB高度相容，并且容易被该粘合剂介质润湿。两者都是非极性饱和烃。

在该实施例中，应当选择高分子量PIB、液体PIB、聚合物纤维、高分子量交联的PAA和高分子量交联的部分中和的PAA的相对重量百分比，以优化流体吸收和组合物的结构完整性。一般来说，组合物吸收流体的能力及其保持结构完整性的能力是负相关的。也就是说，组合物吸收性越强，其保持其结构完整性的能力越低，所有其它因素都是恒定的。令人惊讶的是，本发明人已经发现了能够同时提供优异的吸收和结构完整性并且特别适用于造口阻挡环的组合物。优选地，用于阻挡环的组合物具有在实施例3的试验中测量的至少约0.30g/cm ²的吸收能力和在实施例3的24小时耐蚀性试验中测量的至少50％的剩余组合物。

在该实施例中，优选地，高分子量PIB具有在约40,000至60,000道尔顿范围内的分子量，并且液体PIB具有使得PIB在室温下为液体的分子量，通常在约1000至约8000道尔顿。高分子量PIB可包含分子量为约40,000至60,000道尔顿的单一PIB或分子量在该范围内的PIB的混合物，例如分子量为40,000道尔顿的PIB和分子量为60,000道尔顿的PIB。液体PIB优选具有约2800-3000道尔顿的数均分子量。

本发明的尤其适用于造口环的缓冲粘合剂组合物可具有约55-75wt.％的高分子量PIB，约2.5-18wt.％的液体PIB，约2-8wt.％的聚合物纤维，约8-15wt.％的交联聚丙烯酸和约4-10wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸，在纤维含量小于3wt.％的情况下，交联聚丙烯酸的量为至少约9.5wt.％，液体PIB的量为至少约5wt.％。优选的这种粘合剂组合物可具有约60-75wt.％的高分子量PIB，约2.5-7.5wt.％的液体PIB，约2-8wt.％的聚合物纤维，约8-15wt.％的交联聚丙烯酸和约4-10wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸，在纤维含量小于3wt.％的情况下，交联聚丙烯酸的量为至少约9.5wt.％，液体PIB的量为至少约5wt.％。其它优选的这种粘合剂组合物可以具有约62.5-72.5wt.％的高分子量PIB，约5.5-7.5wt.％的液体PIB，约5-8wt.％聚合物纤维，约10-14wt.％的交联聚丙烯酸和约4-7wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸。其它优选的这种粘合剂组合物可以具有约65-70wt.％的高分子量PIB，约6.5-7.5wt.％的液体PIB，约6.5-7.5wt.％的聚合物纤维，约13-14wt.％的交联聚丙烯酸和约4.5-5.5wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸。另一种优选的这种粘合剂组合物具有约67wt.％的高分子量PIB，约7wt.％的液体PIB，约7wt.％的聚合物纤维，约13.8wt.％的交联聚丙烯酸和约5.2wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸。在上述组合物中，部分中和的交联聚丙烯酸优选为约75％中和。

以下实施例描述了本发明公开的代表性实施例的制造和试验。

试验样品：通过将阻隔材料热压缩至0.020英寸的厚度制备试验样品，并将试验样品层压在可移除的离型膜和柔性背衬膜之间。

材料

高分子量聚异丁烯(PIB)

由JX Nippon Oil and Energy生产的粘均分子量为40,000道尔顿的Nippon Himol 4H。

液体聚异丁烯(PIB)

由Texas Petrochemicals提供的数均分子量为2800道尔顿的的聚异丁烯TPC 1285。

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)

由Kraton Polymers生产的Kraton^TMD-1161P。

聚烯烃纤维

由MiniFIBERS，Inc.供应的聚乙烯短料合成纸浆E380F

交联聚丙烯酸

由The Lubrizol Corporation提供的980NF。

交联的部分中和的聚丙烯酸

由Sanyo Corporation of America提供的Aqua Keep^TM10SH-PF。

pH缓冲攻击液：制备储备缓冲溶液(100mM磷酸盐，0.9％NaCl，pH7.4)。通过用适当体积的0.9％NaCl稀释储备缓冲液制备较低浓度的磷酸盐缓冲液。将10cm²的屏障表面暴露于10mL缓冲攻击液。

实施例1-粘合屏障制剂

制备了基于高分子量PIB、聚乙烯纤维和部分中和的聚丙烯酸(具有两种不同的分子量和两种不同的中和度)的一系列制剂。使用Brabender型REE6混合器在85℃下制备组合物。分别制备含有85％SIS和15％PIB的“母料”。将所需重量的母料加入到混合器中并在36rpm下混合4分钟。加入所需量一半的高分子量PIB，并继续混合4分钟。将所需量的干粉(PE纤维，Carbopol 980NF和Aqua Keep 10SH-PF)预混合，然后在4分钟时间内加入混合器中。加入剩余的一半高分子量PIB成分，继续混合10分钟。将混合室密封并施加真空并继续混合15分钟。释放真空并从混合器中取出混合物，并在进行任何测试之前使其在室温条件下平衡。下表1显示了以这种方式制备的组合物与所示成分的重量百分比以及这些组合物的测试结果。

流体吸收和pH：根据标准EN 13726-1：2002(初级伤口敷料的测试方法-第1部分：吸收性方面，第3.3节)的做法测量流体吸收。水合液是生理盐水(0.9％NaCl水溶液)。通过暴露于20mL生理盐水的10cm²表面积的样品中的重量增加来测量吸收的流体的质量。将样品以固定的时间保持在烘箱(37℃，15％相对湿度)中。使用校准的pH计和平坦的pH探针(model 8135BN)对流体吸收后的样品进行表面pH测量。

表1

为了满足使用者的需求，需要调节皮肤屏障的流体吸收和pH控制性能。在目前的制剂中，两种聚丙烯酸酯组分，未中和的交联的高分子量聚丙烯酸Carbopol 980NF和部分中和的交联的高分子量聚丙烯酸Aqua Keep 10SH-PF的成分含量主要负责流体吸收和pH性质。各自独立地调节吸收和pH性质的能力将是有利的，因为其将能够配制具有不同性能组的一系列屏障。尽管认识到屏障的总体性能受所有成分的相对量的影响，但是已经令人惊讶地发现部分中和的交联的高分子量聚丙烯酸组分对吸收具有主要影响并且对pH性质的影响最小，而未中和的交联的高分子量聚丙烯酸组分对pH性质具有主要影响并且对吸收性能的影响最小。这些效果通过检验这两种组分的产物性能性质和成分含量之间的相关性来显示。这通过绘制相对于两种成分的成分含量的24小时流体吸收结果来图解说明。

图1示出了对于整组屏障的吸收和Aqua Keep浓度的依赖关系。直线是对数据的线性回归拟合。R²值为0.8757意味着测量的流体吸收中观察到的变化中的87％以上与Aqua Keep浓度的变化相关。相反，如图2所示，在流体吸收和Carbopol浓度(R²＝0.0141)之间基本上没有相关性。

以类似的方式，图3和图4说明屏障表面的pH与Carbopol 980NF浓度(图3，R²＝0.7773)强相关，而与Aqua Keep 10SH-PF浓度基本上没有相关性(图4，R²＝0.0596)。

如上所述的高分子量聚合物同时提供增强的pH缓冲能力和减少皮肤刺激的吸收。本发明人惊奇地发现，低分子量酸，如柠檬酸，不适用于本发明公开的缓冲体系。尽管此类低分子量酸可作为缓冲剂起作用，但低分子量酸缓冲体系对使用者的皮肤造成不可接受的刺激，如本文所考虑使用。当与本发明公开的缓冲粘合剂组合物相似但使用柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂代替高分子量聚合物缓冲剂的缓冲粘合剂组合物用于人类受试者的粘合敷料中时，受试者在敷料下出现点状溃疡。测试结果如下所示。这种粘合剂组合物将不适合医疗用途。这个结果是令人惊讶和意想不到的。柠檬酸缓冲系统的评价于以下实施例2中进行描述。

实施例2-刺激试验

1968年，Lanman等人报道了几天的重复暴露产生了区分轻度刺激性化妆品类型产品的方法。通过包括更短时间段(例如21天)的修正，该方法仍然是确定产品的轻度皮肤刺激的可能性的标准试验。该方法包括在闭塞下连续21天每日应用。施加在无纺布垫上的1％十二烷基硫酸钠(SLS)溶液用作阳性对照，而以类似方式施加的不含防腐剂的0.9％氯化钠用作阴性对照。该标准试验用于评价直接施用于皮肤的各种屏障制剂对于21天连续应用的刺激可能性。由于屏障材料是自粘性的，使用用无菌生理盐水润湿的无纺布垫以及使用和不使用缓冲材料构建的屏障，可通过将由直接施加产生的刺激与当从皮肤分离时观察到的刺激相比较，部分区分由机械性能(皮肤剥离)和化学刺激引起的刺激的贡献比例。

招募足够数量的正常志愿受试者以确保用30天完成。将每个受试者暴露于所有试验材料，并且使用标准拉丁方形设计将位点随机化。分级机对材料的类型是不知情的。将材料重新应用于相同位点连续21天或直到达到中止评分。刺激数据使用秩和分析进行处理。等级范围从1到10，数字越大表示刺激越多。

用于刺激试验的制剂描述如下：

柠檬酸屏障

PAA屏障

使用该标准方法，含有20％柠檬酸盐屏障(平均等级9.59)的制剂的刺激可能性与阳性对照(平均等级9.27)的相似。只有含有柠檬酸盐的屏障制剂引起伴有局部侵蚀(点状病变)的刺激，这与暴露于SLS通常观察到的更均匀的刺激不同。用PAA(平均等级6.70)配制的屏障与阳性对照或柠檬酸盐缓冲剂制剂相比，其刺激性显著较小。由于重复暴露于PAA屏障制剂而观察到的轻微刺激是反复机械损伤(即胶带剥离)的更均匀的“上釉”特性。这些组均不同于阴性对照(平均等级2.68)。在凡士林中应用的PAA缓冲剂(在凡士林中31.8％PAA)是无刺激性的，表明由于重复暴露于PAA，缺乏固有的化学刺激。该观察结果与用PAA配制的屏障观察到的较小刺激是由于重复的机械损伤的解释一致。

实施例3

实施例 制剂-阻挡环

制备了基于高分子量PIB、液体PIB、聚乙烯纤维、交联聚丙烯酸和交联的部分中和的聚丙烯酸的一系列制剂。使用具有循环油加热夹套的AMK Type VI U 20L混合器，使用32rpm的混合叶片旋转速度制备实施例制剂。每个实施例的总批量大小为12.9Kg。

分步混合程序为：

1.将混合器加热至110°F；

2.加入Nippon 4H PIB并混合10分钟；

3.加入Aqua Keep 10SH-PF并混合10分钟；

4.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，加入1/2Carbopol 980NF并混合10分钟；

5.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，加入1/2Carbopol 980NF并混合10分钟；

6.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，在20分钟内通过1/4“筛子缓慢添加PE纤维；

7.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，混合8分钟；

8.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，加入液体PIB并混合8分钟；

9.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，混合16分钟；

10.停止搅拌机并刮下搅拌机侧壁，打开真空并混合32分钟。

释放真空并将混合物从混合器中挤出，并在进行任何测试之前在室温条件下能够平衡。下表2显示了以这种方式制备的组合物的所示成分的重量百分比以及这些组合物的试验结果。

流体吸收和pH：根据标准EN 13726-1：2002(初级伤口敷料的测试方法-第1部分：吸收性方面，第3.3节)的做法测量流体吸收。水合液是生理盐水(0.9％NaCl水溶液)。通过暴露于20mL生理盐水的10cm²表面积的样品中的重量增加来测量吸收的流体的质量。将样品以固定的时间保持在烘箱(37℃，15％相对湿度)中。使用校准的pH计和平坦的pH探针(model 8135BN)对流体吸收后的样品进行表面pH测量。

耐侵蚀性：称重阻挡环样品(0.5英寸直径圆)(W1)。在一固定时间内将盐水溶液(0.9％NaCl，37℃)以4毫升/分钟的速率连续滴加到阻挡环样品的表面上。在盐水暴露后，将样品干燥(65℃最少48小时)，并将干燥样品再称重(W2)。耐侵蚀性的值(剩余百分比)计算为：剩余百分比＝100*W2/W1。这种体外耐蚀性试验的有利结果已经显示与有利的临床结果相关。加拿大造口治疗学会年会，渥太华，5月25-28日，2006年，海报：“具有改进的磨损特性的新型造口阻挡环的实验室测量和使用者体验”，M.G.Taylor,H.Geiger，M.R.Reimer和R.I.Murahata。

表2

实施例4-刺激试验

招募足够数量的正常志愿受试者以确保用30天完成。受试者遵循21天暴露期以评价刺激。在皮肤上的相同部位，将二十一(21)天重复和连续的测试产品和对照组的贴片应用进行每次应用大约24小时的暴露。在受试者上除去所有贴片后约15分钟进行评分。所有评分在重新施用之前完成。评级机对材料的类型是不知情的。

试验材料是本发明公开的代表性实施例，其包含67wt.％的高分子量PIB(Nippon Himol4H)，约767wt.％的液体PIB(TPC 1285)，约767wt.％聚乙烯纤维，约13.867wt.％的交联聚丙烯酸(Carbopol 980NF)和约5.267wt.％的部分中和的交联聚丙烯酸(Aqua Keep 10SH-PF)。

将试验材料以两种方式施用于受试者的皮肤-直接在皮肤上或覆盖预先用缓冲液溶液润湿的联结的纤维网垫。酶溶液是加入脂肪酶和蛋白酶的50mm磷酸盐，0.9％NaCl pH7.4，。对照组是盐水(阴性)，SLS(阳性)和活性酶pH7.4(阳性)。每个受试者背部的5个位点(约2cm×2cm)用于测试材料和3个对照组的两次展示。

当直接施用于皮肤或当用缓冲酶溶液垫覆盖时，试验材料具有最小的刺激性。特别地，试验材料能够将缓冲酶溶液的刺激性减轻至等同于盐水的水平。只有阳性对照(SLS和单独的缓冲酶溶液pH 7.4)引起显著的刺激。

研究表明，试验材料具有提供针对皮肤活性酶的缓冲能力，同时基本上没有化学活性和每日重复剥离的刺激。

本发明公开的一个实施例考虑了并入伤口敷料的粘合剂层中的高分子量聚合物缓冲组合物的使用。伤口敷料优选包括柔性外层，例如膜。在外层的内侧上设置水胶体层，并且所述水胶体层包含本发明所述的高分子量聚合物缓冲组合物以及任选的另外的水胶体，例如CMC或果胶。需理解的是，水胶体层与伤口床直接接触。

在一个实施例中，伤口敷料包括在水合时具有非常高的凝聚强度的粘合剂组分，以避免敷料组分在伤口床中的潜在分解。需理解的是，并入本发明所述的缓冲组合物的非粘性伤口敷料也是可能的。

适合于自粘性伤口敷料的制剂，例如，是表1中的制剂8，其由于相对高的SIS含量具有高的凝聚强度以及高的流体吸收和缓冲性能，可用于控制伤口渗出物。本领域普通技术人员知道如何使用该制剂来制备自粘性伤口敷料。

本发明公开的另一个实施例考虑了并入造口皮肤屏障中的高分子量缓冲剂组合物的使用。皮肤屏障可以永久地附接到造口术袋(“一步”或单件布置)，或者可以使用法兰夹系统(两件式布置)单独粘附。本发明公开的该实施例将维持基底皮肤的pH接近正常皮肤pH的约4.0至约5.5范围，从而减少或消除在周缘区域中的刺激的发生。

用于造口皮肤屏障的有用的实施例制剂包括含有聚乙烯纤维或SIS的那些制剂。例如，表1的制剂13将所需的流体处理能力与优异的pH控制相结合。本领域普通技术人员知道如何使用该制剂来制备造口皮肤屏障。

用于造口阻挡环的有用的实施例制剂包括表2中所述的那些制剂。例如，表2的制剂34将所需的流体处理能力与优异的pH控制和结构完整性结合。本领域普通技术人员知道如何使用该制剂来制备造口阻挡环。

本发明公开中还包括使用上述高分子量聚合缓冲组合物的方法。通过将一定量的组合物施用于装置的侧面或表面，组合物可用于制造任何皮肤粘附装置，所述一定量的组合物有效地将装置牢固地粘附到预期使用者的皮肤。

尽管已经参照优选实施例描述了本发明，但是本领域技术人员需理解的是，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以进行各种明显的改变，并且可以用等同物代替本发明所述的元素。因此，本发明的保护范围不限于所公开的特定实施例。