本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种去水卫矛醇冻干粉，以及其非水冷冻干燥制备方法。
背景技术：
：1，2-5，6二脱水卫矛醇(1，2-5，6-Dianhydrogalactito.DAD为己糖醇类抗癌药，又称去水卫矛醇(C6H10O4)、二去水卫矛醇，卫康醇，脱水半乳糖醇。【外文名】Dianhydrogalactitol。是抗癌药1，6-二溴卫矛醇的转化产物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86％。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。去水卫矛醇对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿瘤活性。临床研究证明对慢性粒细胞白血病(慢粒)有较好的近期疗效，缓解率为86.0％，且显效快，与文献报道的马利兰及靛玉红比较，缓解率与马利兰相近而高于靛玉红，但完全缓解率低于马利兰。DAD显效较其他二药快，副作用比马利兰轻，与马利兰无交叉耐药，可作为诱导缓解药物推广使用。另外去水卫矛醇与对肺癌及其它恶性胸部肿瘤的药比较，对腺癌的疗效仅次于氮芥，丝裂霉素C及甲氨蝶呤、而骨髓，消化道及肝肾等毒性较上述二药为轻。对多发性骨髓瘤有效率55.6％，其余临床症状改善，骨痛明显减轻，对浆细胞多发性骨髓瘤也有一定疗效，因而有进一步研究开发的价值。由于现有冻干工艺的限制，去水卫矛醇冻干品每批之间的熔点、水溶性及脂溶性存在极大差异，针对上述问题，通过改进冻干工艺，改善产品的稳定性，提出了本发明。技术实现要素：本发明的目的是提供一种去水卫矛醇冻干粉，其特征在于控制水卫矛醇冻干粉的熔点为101.5±2℃。优选地，本发明所述去水卫矛醇冻干粉中，1，2-5，6二去水卫矛醇含量为5％～100％。本发明另一目的是提供一种去水卫矛醇冻干粉的非水冷冻干燥制备方法。本发明所述的非水冷冻干燥制备方法包括非水配制与冷冻干燥两个步骤。本发明所述的非水配制包括以下步骤：取去水卫矛醇结晶加有机溶媒在20℃～50℃下使溶解，制成含去水卫矛醇为0.5％～20％的溶液。优选地，所述有机溶媒为叔丁醇、冰乙酸或无水乙醇、异丙醇之中任一种。优选地，所述叔丁醇或冰乙酸的含水量不高于5％。本发明所述的冷冻干燥包括如下步骤：1)预冻：将去水卫矛醇加有机溶媒使溶解，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h～5h内持续降温至10℃～-5℃，并在该温度维持0.25h～5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h～5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-3℃～-80℃，并在-3℃～-80℃下维持0.25h～5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa～10Pa；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至30Pa～150Pa，保持0.25h～5h；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在20Pa～150Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-3℃～-80℃在0.5～5h内提升至10℃～-2℃，并保持在该温度0.5～5h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在30Pa～150Pa，调整冻干柜内板层温度为20℃～40℃，并在此条件下维持0.5h～10h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa～5Pa并保持1～10h，结束冻干操作，打开柜门，出料。本发明提供的一种去水卫矛醇冻干粉具有以下优点：1、本发明制成的去水卫矛醇疏松干燥体，熔点为101.5±2℃；置40℃放置7d后，熔点无降低，加水或无水乙醇溶解时均为澄清溶液，无沉淀生成，质量稳定。文献报道，去水卫矛醇结晶的熔点为95.5～102.5℃，但对于去水卫矛醇冻干粉，则未见有熔点测定的要求。制备去水卫矛醇疏松干燥体时，如制备过程中选用水作为溶解介质，所得产品的熔点通常下降为76～95℃；置40℃放置7d后，加水或无水乙醇溶解时均形成乳状浑浊液，沉淀不溶于丙酮。本发明所得产品保留了以水为溶媒所得的产品外观成型性好，即具有海绵状团状结构，无硬壳、萎缩、塌陷、灰散等现象的优点。2、“有机溶剂的冷冻干燥研究”(食品工业科技，Vol.27，No.05，2006)，公开了叔丁醇因为具有高熔点、高蒸汽压，因此可作为理想的冻干溶剂。另外，少量的叔丁醇加入到水溶液中，冻结时可以改变水的结晶形态，形成针状结晶，更有利于水的挥发，因此目前的研究热点是叔丁醇－水共溶剂。公开文献叔丁醇在冻干中解决的技术问题是：(a)生物制品难溶于水或其水溶液不稳定；(b)提高干燥速率。本发明主旨是倡导非水冷冻干燥法，与公开文献所述叔丁醇－水共溶剂不同，本发明用非水、无毒的常用有机溶剂代替水，尽量避免水参与整个冻干过程，从而避免产品发生水降解反应。3、现有中国专利申请201180050147.6公开了在卫矛醇的纯化过程中将二溴卫矛醇与碱金属的碳酸盐置入叔丁醇中起反应，生成二去水卫矛醇。但未公开叔丁醇在冻干过程中可以使用。在纯化阶段可以使用的试剂，不表示在冻干过程也可以使用，因为两者使用的目的不同，解决的技术问题不同，达到的技术效果也不同。在合成过程使用的目的是促使其反应生成去水卫矛醇，本发明在冻干过程中使用叔丁醇的目的是溶解去水卫矛醇，并避免去水卫矛醇在冷冻干燥过程中生成活跃晶型，从而解决了产品保存期间稳定差的问题。因此，在纯化过程中使用叔丁醇与在冻干中使用叔丁醇是完全不同的性质，不具备参考意义。目前未见冰乙酸、无水乙醇等非水有机溶剂在去水卫矛醇冻干过程中的应用。4、本发明根据去水卫矛醇的自身固有特征，研究出适合去水卫矛醇的冷冻干燥参数，用本发明限定的冷冻干燥方法制备所得产品，与现有冷冻干燥方法所得去水卫矛醇冻干产品相比，提高了长时间保存的质量稳定性。对比不同冷冻干燥方法所得产品的熔点可以得知：本发明所得产品的熔点在101.5±2℃左右，经过3个月的加速稳定性试验，样品熔点无变化，水溶性及脂溶性均保持不变；对比例所得产品的熔点开始为94～99℃，经过3个月的加速稳定性试验，样品熔点均显著下降至84～96℃，水溶及脂溶时均出现沉淀。熔点是一种物质的一个物理性质，在有机化学领域中，对于纯粹的有机化合物，一般都有固定熔点。在压强固定的情况下，其熔点是不变化的。但当这个物质中含有其他成分，会使这个物质的熔点发生较大变化，因此，本发明通过测定产品的熔点来确认去水卫矛醇的稳定性。从实验结果可以得知，本发明冷冻干燥方法所得去水卫矛醇质量稳定，无论是制备时每批之间的差异，还是加速后的熔点对比，均非常稳定。对比例所得产品不但刚刚制备出来时每批之间差异较大，加速试验后，通过测定熔点，我们可以知道其产品质量发生了显著性变化，杂质明显高于加速试验前数据，证明其产品极不稳定。5、本发明提供的冻干粉制备方法，适合用于非水法冷冻干燥产品，所选用的叔丁醇溶媒毒性与乙醇相近，对冻干设备除注意防爆外，无其他特殊要求。按给出的冷冻干燥工艺，所得产品的有机溶媒残留总量不高于0.001％，可视为溶剂无残留，且所得产品品相好，与水冻干品无明显差异。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的浓度百分数是溶质体积百分数，g/v表示溶液的溶质体积比。实施例1：称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加入含2-甲基-2-丙醇99.9％、且含水量为0.1％的叔丁醇，在35℃下溶解制成20％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h内持续降温至10℃，并在该温度维持0.25h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-3℃，并在此温度下维持0.25h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至150Pa，保持0.25hh；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在150Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-3℃在0.5h内提升至-2℃，并保持在该温度0.5h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在30Pa，调整冻干柜内板层温度为20℃，并在此条件下维持0.5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，叔丁醇残留量为0.0005％、0.0003％、0.0004％。1，2-5，6二去水卫矛醇含量为95.0％、95.3％、95.5％。实施例2：称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加入含水量为5％的冰乙酸，在25℃下溶解制成15％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1.5h内持续降温至-5℃，并在该温度维持1h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-10℃，并在此温度下维持0.5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为5Pa；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至20Pa，保持1h；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在30Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-10℃在1h 内提升至0℃，并保持在该温度1h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在50Pa，调整冻干柜内板层温度为25℃，并在此条件下维持3h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa并保持2h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为0.001％、0.001％、0.001％，1，2-5，6二去水卫矛醇含量为97.0％、97.2％、97.5％。实施例3：称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加入无水乙醇，在20℃下溶解制成5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在3h内持续降温至0℃，并在该温度维持3h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在3h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-40℃，并在此温度下维持3h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为8Pa；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至50Pa，保持5h；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在120Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-60℃在2h内提升至5℃，并保持在该温度3h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在80Pa，调整冻干柜内板层温度为30℃，并在此条件下维持5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达40℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至4Pa并保持7h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，乙醇残留量为0.0008％、0.0007％、0.00009％，1，2-5，6二去水卫矛醇含量为98.0％、98.2％、98.4％。.实施例4：称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加入异丙醇，在50℃下溶解制成0.5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在5h内持续降温至-5℃，并在该温度维持4h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-80℃，并在此温度下维持5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为10Pa；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至80Pa，保持10h；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在100Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-80℃在5h内提升至10℃，并保持在该温度5h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在150Pa，调整冻干柜内板层温度为40℃，并在此条件下维持10h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，调整冻干柜内的真空度至5Pa并保持10h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，异丙醇残留量为0.0005％、0.0004％、0.0006％。1，2-5，6二去水卫矛醇含量为99.8％、99.9％、100.0％对比例1：用水为溶剂制备去水卫矛醇冻干粉称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加入水中，在35℃下溶解制成20％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h内持续降温至10℃，并在该温度维持0.25h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-3℃，并在此温度下维持0.25h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至150Pa，保持0.25hh；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在150Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-3℃在0.5h内提升至-2℃，并保持在该温度0.5h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在30Pa，调整冻干柜内板层温度为20℃，并在此条件下维持0.5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，1，2-5，6二去水卫矛醇含量为95.0％、95.6％、95.2％。对比例2：调整不同冻干曲线制备去水卫矛醇冻干粉称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加叔丁醇使溶解制成6％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至11℃，并维持该在温度1.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-2℃，并在此温度下维持1.5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为15Pa，维持1h；3)升华：维持真空度在15Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-4℃提升至11℃，并保持在该温度6h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为15Pa，并保持1h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为45℃、真空度为15Pa，并在此条件下维持6h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达45℃且至少两支产品温度探头超过40℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa并保持2h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，叔丁醇残留量为1.2％、1.3％、1.15％。1，2-5，6二去水卫矛醇含量为96.1％、96.5％、96.3％。对比例3：调整不同冻干曲线制备去水卫矛醇冻干粉称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加冰乙酸使溶解制成5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1h内持续降温至11℃，并维持该在温度1.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-2℃，并在此温度下维持1.5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为160Pa，维持1h；3)升华：维持真空度在160Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-2℃提升至11℃，并保持在该温度6h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为160Pa，并保持1h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为50℃、真空度为160Pa，并在此条件下维持6h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达50℃且至少两支产品温度探头超过50℃后，调整冻干柜内的真空度至3Pa并保持3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，冰乙酸残留量为3.8％、3.9％、3.75％。1，2-5，6二去水卫矛醇含量为98.0％、98.3％、98.2％。对比例4：调整不同冻干曲线制备去水卫矛醇冻干粉称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加无水乙醇使溶解制成5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1.5h内持续降温至12℃，并维持该在温度2h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在25h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-5℃，并在此温度下维持1.5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为160Pa，维持 1h；3)升华：维持真空度在16Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度10℃提升至20℃，并保持在该温度6h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为20Pa，并保持1h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为50℃、真空度为20Pa，并在此条件下维持6h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达50℃且至少两支产品温度探头超过50℃后，调整冻干柜内的真空度至3Pa并保持3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，乙醇残留量为2.3％、2.4％、2.5％。1，2-5，6二去水卫矛醇含量为99.7％、99.9％、100.0％。不同方法制备的去水卫矛醇冻干粉剂比较1、对实施例1-4、以及对比例1-4的去水卫矛醇冷冻干燥效果及熔点进行比较，结果见表1。表1：去水卫矛醇冻干粉的干燥情况比较样品熔点在水中复溶性在无水乙醇中复溶性实施例1101.5±0.3℃溶解，澄清溶解，澄清实施例2101.3±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清实施例3101.1±0.6℃溶解，澄清溶解，澄清实施例4101.9±0.4℃溶解，澄清溶解，澄清实施例5/溶解，澄清溶解，澄清对比例195.8±1.1℃微浑浑浊对比例298.5±1.1℃溶解，澄清溶解，澄清对比例394.1±1.3℃轻微浑浊浑浊对比例497.1±1.0℃溶解，澄清溶解，澄清2、在温度为40℃、湿度为75％下进行加速稳定性试验，3个月后的检测结果见表2。表2：去水卫矛醇冻干粉加速稳定试验结果比较样品熔点(℃)水中复溶性无水乙醇中复溶性实施例1101.5±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清实施例2101.4±0.6℃溶解，澄清溶解，澄清实施例3101.3±0.7℃溶解，澄清溶解，澄清实施例4101.7±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清实施例5/溶解，澄清溶解，澄清对比例185.8±1.1℃浑浊浑浊对比例297.5±1.1℃溶解，澄清溶解，澄清对比例384.1±1.1℃浑浊浑浊对比例496.0±1.1℃溶解，澄清溶解、澄清结论：从表1数据可以看出，利用本发明制备方法所得样品的熔点高于对比例。经加速稳定性试验3个月后，表2结果显示，加速试验前后，本发明的样品熔点几乎没有变化，证明其物质与刚制备出来时保持一致，质量稳定；而对比例1虽然使用了相同的冻干曲线，但使用水为溶剂，对比例2－4虽然分别使用叔丁醇、冰乙酸、无水乙醇为溶剂，但未使用本发明限定的冻干曲线，溶剂残留量远高于实施例，样品经加速试验后，其熔点均有不同程度的变化，证明在保存过程中，样品发生了本质的变化。由上述试验可知，去水卫矛醇冻干粉是一种极不稳定的物质，虽然尚不清楚在生产或存放过程中，去水卫矛醇发生变化的细节以及最终形成的杂质是什么，但是发明人通过控制冻干过程，控制产品的熔点在99.5-103.5℃时，可以使产品保持质量稳定。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 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