技术领域本发明涉及作为流感RNA复制的抑制剂的核苷衍生物。具体来说，本发明涉及嘌呤和嘧啶核苷衍生物用作流感RNA复制的抑制剂的用途以及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术：
流感病毒正在全世界引起呼吸道疾病的季节性流行。被批准的用于流感感染的治疗选择方案分为两类，即神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir))和M2抑制剂(金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine))。然而，每年的流感流行仍与每年大量的过多死亡相关。每年由于流感和肺炎所致的死亡的发生率与传播中的流感病毒以及特定的传播中的流感株的相对致病力相关。此外，几乎不存在或不存在群体抗性的新型病毒株可能经由与来自大型动物宿主的病毒进行基因重配而出现并且引起大流行病，这是严重的全球性公共卫生问题。流感病毒感染的可供使用的治疗由于广泛的抗性(金刚烷胺、金刚乙胺)或需要早期开始治疗(神经氨酸酶抑制剂)而具有有限的功效。此外，对这两类抑制剂具有抗性的天然抗性病毒已经出现。被批准用于治疗病毒感染的药物中有许多是核苷或核苷类似物并且这些核苷类似物药物中的大多数在转化成相应的三磷酸酯后经由抑制病毒聚合酶来抑制病毒复制。流感病毒聚合酶对于病毒复制来说是必要的，并且它被核苷三磷酸类似物抑制会使得病毒的产生停止。只有非常少的核苷类似物先前已经被发现可以抑制流感病毒聚合酶。流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。它是具有分段负义RNA基因组的RNA病毒。受感染的细胞中病毒信使RNA和病毒基因组RNA的合成是通过三聚体流感病毒聚合酶进行的。三种病毒编码的聚合酶亚基(PA、PB1、PB2)和病毒编码的单链RNA结合蛋白(NP)对于进行RNA复制来说是必要的和足够的。
技术实现要素：
式I的化合物可用于治疗由流感介导的疾病以及用于包含这样的化合物的药物组合物。本申请提供了式I的化合物其中：Y是H或P(＝X)(R′)(R)；R是O-R1或NHR1′；R1′是-C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3；R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH、或-OR3；R1是H、低级卤代烷基、或芳基，其中芳基是苯基或亚萘基，任选地被一个或多个低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰氨基、-SO2N(R1a)2、-C(＝O)R1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基、氰基、或R1″取代；每一个R1a独立地是H或低级烷基；每一个R1b独立地是-OR1a或-N(R1a)2；每一个R1c是低级烷基；每一个R2a和R2b独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基以及芳基低级烷基，其中芳基任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；m是0、1、或2；n是1、2、或3；p是1或2；r是1或2；或R2a是H并且R2b和R4共同形成(CH2)n；每一个R3独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选地被低级烷氧基取代；或R3和R1\共同形成CH2；每一个R4独立地是H、低级烷基；或R2b和R4共同形成(CH2)3；Rw、Ry、以及Rz各自独立地是H、OH或F；Rx是H、OH或F；或R3和Rx共同形成化学键；或R1和Rx共同形成化学键；X是O或S；碱基是尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、或杂环烷基，它们中的每一个可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；前提条件是如果Rw是H，Ry是H，并且Rz是H，则Rx不是H；以及前提条件是式I不是三磷酸四氢((2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；或其药理学上可接受的盐。本申请提供了式I的化合物，所述化合物可用于治疗由流感介导的疾病；包含这样的式I化合物的药物组合物；或使得这样的式I化合物在所述治疗期间在体内形成。本申请提供了一种用于治疗流感感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或使得式I的化合物在体内形成的化合物。本申请提供了一种组合物，所述组合物包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂。具体实施方式式I的化合物已经被证实为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂或在人类细胞中在代谢转化后使得流感病毒聚合酶的抑制剂形成。如本文所用的术语“烷基”表示含有1个至12个碳原子的直链或支链烃残基。优选地，术语“烷基”表示含有1个至7个碳原子的直链或支链烃残基。最优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。所述烷基可以未被取代或被取代。取代基选自环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基以及环烷基羰基中的一个或多个。如本文所用的术语“环烷基”表示含有3个至7个碳原子的任选取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。如本文所用的术语“烷氧基”表示任选取代的直链或支链烷基-氧基，其中“烷基”部分如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。如本文所用的术语“烷氧基烷基”表示与如上文所定义的烷基键合的如上文所定义的烷氧基。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。如本文所用的术语“烯基”表示未取代或取代的烃链基团，所述基团具有2个至7个碳原子，优选地2个至4个碳原子，并且具有一个或两个烯属双键，优选地一个烯属双键。实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。如本文所用的术语“炔基”表示未取代或取代的烃链基团，所述基团具有2个至7个碳原子，优选地2个至4个碳原子，并且具有一个或在可能时两个三键，优选地一个三键。实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。如本文所用的术语“H”指的是氢，包括氘。如本文所用的术语“羟基烷基”表示其中1个、2个、3个或更多个氢原子被羟基取代的如上文所定义的直链或支链烷基。实例是羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。如本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1个、2个、3个或更多个氢原子被卤素取代的如上文所定义的直链或支链烷基。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基等。如本文所用的术语“烷硫基”表示直链或支链(烷基)S-基团，其中“烷基”部分如上文所定义。实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基。如本文所用的术语“芳基”表示任选取代的苯基和萘基(也被称为“亚萘基”)(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)。用于芳基的合适的取代基可以选自对于烷基所指定的那些，然而，此外，卤素、羟基和任选取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基以及芳氧基也是可以被添加到选择中的取代基。如本文所用的术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”表示任选取代的饱和、部分不饱和或芳族单环、双环或三环杂环系，它们含有选自氮、氧以及硫的一个或多个杂原子，它们还可以与任选取代的饱和、部分不饱和或芳族单环碳环或杂环稠合。合适的杂环的实例是唑基、异唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊基、二氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、二氢唑基、嘧啶基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基，例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基；1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、哌啶基、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫代吗啉基(例如4-硫代吗啉基)、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基，例如1，2，3-噻二唑基；4-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶-1-基。用于杂环烷基的合适的取代基可以选自对于烷基所指定的那些，然而，此外，任选取代的烷基、烯基、炔基、氧代基(＝O)或氨基磺酰基是可以被添加到选择中的取代基。如本文所用的术语“酰基”(“烷基羰基”)表示式C(＝O)R的基团，其中R是氢、含有1个至7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃残基或苯基。最优选的酰基是其中R是氢、含有1个至4个碳原子的未取代的直链或支链烃残基或苯基的那些。术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯、溴。在整个本申请中所给出的化合物的图示中，加粗的逐渐变细的线指示处于不对称碳所属的环的平面上方的取代基，并且虚线指示处于不对称碳所属的环的平面下方的取代基。式I的化合物可以表现出立体异构现象。这些化合物可以是式I化合物的任何异构体或这些异构体的混合物。具有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物和中间体可以立体异构体的外消旋混合物的形式获得，所述外消旋混合物可以被拆分。式I的化合物可以表现出互变异构现象，所述互变异构现象意指本发明的化合物可以能够轻易相互转化的两种或更多种化合物的形式存在。在很多情况下，它仅仅意指氢原子在两个其它原子之间的交换，所述氢原子与这两个其它原子中的任一个形成共价键。互变异构化合物彼此以动态平衡存在，因此尝试制备单独的物质通常会使得混合物形成，所述混合物显示出基于组分的结构所预期的所有的化学特性和物理特性。最常见类型的互变异构现象是涉及羰基、或酮基化合物和不饱和羟基化合物、或烯醇的互变异构现象。结构改变是氢原子在碳原子与氧原子之间的移动，伴有键的重排。举例来说，在许多脂族醛和酮中，如乙醛，酮式是主要的形式；在苯酚中，烯醇式是主要组分。具有碱性的式I化合物可以与以下各项形成药学上可接受的盐：无机酸，如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸以及磷酸等；以及有机酸(例如乙酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸以及对甲苯磺酸等)。这些盐的形成和分离可以根据本领域已知的方法进行。流感的抑制剂本申请提供了式I的化合物其中：Y是H或P(＝X)(R′)(R)；R是O-R1或NHR1′；R1′是-C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3；R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH、或-OR3；R1是H、低级卤代烷基、或芳基，其中芳基是苯基或亚萘基，任选地被一个或多个低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰氨基、-SO2N(R1a)2、-C(＝O)R1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基、氰基、或R1″取代；每一个R1a独立地是H或低级烷基；每一个R1b独立地是-OR1a或-N(R1a)2；每一个R1c是低级烷基；每一个R2a和R2b独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基以及芳基低级烷基，其中芳基任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；m是0、1、或2；n是1、2、或3；p是1或2；r是1或2；或R2a是H并且R2b和R4共同形成(CH2)n；每一个R3独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选地被低级烷氧基取代；或R3和R1\共同形成CH2；每一个R4独立地是H、低级烷基；或R2b和R4共同形成(CH2)3；Rw、Ry以及Rz各自独立地是H、OH或F；Rx是H、OH、或F；或R3和Rx共同形成化学键；或R1和Rx共同形成化学键；X是O或S；碱基是尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、或杂环烷基，它们中的每一个可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；前提条件是如果Rw是H，Ry是H，并且Rz是H，则Rx不是H；以及前提条件是式I不是三磷酸四氢((2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；或其药理学上可接受的盐。本申请提供了上述式I化合物，其中RW是H，Ry是H，Rx是OH，并且Rz是OH。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是F，Ry是H，Rx是F，并且Rz是OH。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是OH，Ry是H，Rx是H，并且Rz是OH。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是F，Ry是H，Rx是H，并且Rz是OH。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是H，Ry是H，Rx是F，并且Rz是OH。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是H，Ry是OH，Rx是OH，并且Rz是H。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是H，Ry是F，Rx是OH，并且Rz是F。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是H，Ry是F，Rx是OH，并且Rz是H。本申请可替代地提供了上述式I化合物，其中RW是H，Ry是H，Rx是OH，并且Rz是F。本申请提供了式I的化合物，其中Rz是H。本申请提供了式I的化合物，其中Ry是OH。本申请提供了式I的化合物，其中RW是H。本申请提供了式I的化合物，其中Rx是OH。本申请提供了式I的化合物，其中R′是O-R3，R3是低级烷基，R是-OR1，并且R1和Rx共同形成化学键。本申请提供了式I的化合物，其中R是-OR1，R1是被R1″取代的苯基，R′是-OR3，并且R3和R1″共同形成CH2。本申请提供了式I的化合物，其中X是O。本申请提供了式I的化合物，其中X是S。本申请提供了式I的化合物，其中R是O-R1，并且R1是任选地被甲氧基取代的苯基。本申请提供了式I的化合物，其中R是O-R1，并且R1是亚萘基。本申请提供了式I的化合物，其中R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，并且R3是异丙基。本申请提供了式I的化合物，其中R′是-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH。本申请提供了式I的化合物，其中碱基是任选地被卤代取代的胞苷。本申请提供了式I的化合物，其中碱基是任选地被卤代取代的尿苷。本申请提供了式I的化合物，其中碱基是鸟苷。本申请提供了式I的化合物，其中碱基是腺苷。本申请提供了式I的化合物，其中如果Rw不是H或OH，那么Rw是F。本申请提供了式I的化合物，其中如果Ry不是H或OH，那么Ry是F。本申请提供了式I的化合物，其中如果Rz不是H或OH，那么Rz是F。本申请提供了式I的化合物，其中如果Ry和Rz这两者均不是H或OH，那么Ry和Rz这两者均是F。本申请提供了式I的化合物，其中如果Ry不是OH或F并且Rz不是H或F，那么Ry是H并且Rz是OH。本申请提供了一种化合物，所述化合物选自由以下各项组成的清单：4′-二氟甲基尿苷；4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基氨基磷酸酯；4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基硫代氨基磷酸酯；4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基氨基磷酸酯；4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基硫代氨基磷酸酯；4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基氨基磷酸酯；4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基硫代氨基磷酸酯；4′-二氟甲基尿苷-5′-{N，N′-双[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]二氨基磷酸酯