作为流感RNA复制的抑制剂的4’-二氟甲基取代的核苷衍生物的制作方法与工艺

文档序号:13109499阅读:来源:国知局
技术特征:
1.一种式I的化合物其中:Y是H或P(=X)(R′)(R);R是O-R1或NHR1′;R1′是-C(R2a)(R2b)C(=O)OR3;R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH或-OR3;R1是H、低级卤代烷基、或芳基,其中芳基是苯基或亚萘基,任选地被一个或多个低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰氨基、-SO2N(R1a)2、-C(=O)R1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基、氰基、或R1″取代;每一个R1a独立地是H或低级烷基;每一个R1b独立地是-OR1a或-N(R1a)2;每一个R1c是低级烷基;每一个R2a和R2b独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)nNHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(=O)R1b、芳基以及芳基低级烷基,其中芳基任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代;m是0、1、或2;n是1、2、或3;p是1或2;r是1或2;或R2a是H并且R2b和R4共同形成(CH2)n;每一个R3独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基,其中苯基和苯基低级烷基任选地被低级烷氧基取代;或R3和R1\共同形成CH2;每一个R4独立地是H、低级烷基;或R2b和R4共同形成(CH2)3;Rw、Ry以及Rz各自独立地是H、OH或F;Rx是H、OH或F;或R3和Rx共同形成化学键;或R1和Rx共同形成化学键;X是O或S;碱基是尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、或杂环烷基,它们中的每一个可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代;前提条件是如果Rw是H,Ry是H,并且Rz是H,则Rx不是H;以及前提条件是式I不是三磷酸四氢((2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯;或其药理学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物,其中RW是H,Ry是H,Rx是OH,并且Rz是OH。3.如权利要求1所述的化合物,其中RW是F,Ry是H,Rx是F,并且Rz是OH。4.如权利要求1所述的化合物,其中RW是OH,Ry是H,Rx是H,并且Rz是OH。5.如权利要求1所述的化合物,其中RW是F,Ry是H,Rx是H,并且Rz是OH。6.如权利要求1所述的化合物,其中RW是H,Ry是H,Rx是F,并且Rz是OH。7.如权利要求1所述的化合物,其中RW是H,Ry是OH,Rx是OH,并\t且Rz是H。8.如权利要求1所述的化合物,其中RW是H,Ry是F,Rx是OH,并且Rz是F。9.如权利要求1所述的化合物,其中RW是H,Ry是F,Rx是OH,并且Rz是H。10.如权利要求1所述的化合物,其中RW是H,Ry是H,Rx是OH,并且Rz是F。11.如权利要求1所述的化合物,其中R′是O-R3,R3是低级烷基,R是-OR1,并且R1和Rx共同形成化学键。12.如权利要求1所述的化合物,其中R是-OR1,R1是被R1″取代的苯基,R′是-OR3,并且R3和R1\共同形成CH2。13.如权利要求1所述的化合物,其中X是O。14.如权利要求1所述的化合物,其中X是S。15.如权利要求1所述的化合物,其中R是O-R1,并且R1是任选地被甲氧基取代的苯基。16.如权利要求1所述的化合物,其中R是O-R1,并且R1是亚萘基。17.如权利要求1所述的化合物,其中R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3,R4是H,R2a是H,R2b是甲基,并且R3是异丙基。18.如权利要求1所述的化合物,其中R′是-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH。19.如权利要求1所述的化合物,其中碱基是任选地被卤代取代的胞苷。20.如权利要求1所述的化合物,其中碱基是任选地被卤代取代的尿苷。21.如权利要求1所述的化合物,其中碱基是鸟苷。22.如权利要求1所述的化合物,其中碱基是腺苷。23.一种化合物,所述化合物选自由以下各项组成的清单:4′-二氟甲基尿苷;4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基氨基磷酸酯;4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基硫代氨基磷酸酯;4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基氨基磷酸酯;4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基硫代氨基磷酸酯;4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基氨基磷酸酯;4′-二氟甲基尿苷-5′-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧羰基)乙基硫代氨基磷酸酯;4′-二氟甲基尿苷-5′-{N,N′-双[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]二氨基磷酸酯
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