制造人工瓣膜的方法和利用所述方法得到的瓣膜与流程

本发明涉及制造可植入的医疗器械的方法以及所述医疗器械，所述医疗器械例如人工瓣膜(prosthetic valve)，更具体地是二小叶式或三小叶式人工心脏瓣膜。

背景

哺乳动物的典型天然瓣膜是主动脉瓣，其是四种心脏瓣膜之一。主动脉瓣包含与主动脉根相连的三个小叶(也称为尖瓣)，所述主动脉根充当这些小叶的支撑元件。主动脉瓣的三个小叶中的每一个均具有自由边缘和以半月形方式与主动脉根相连的边缘。当瓣膜打开时，小叶落回到它们的窦道中而不会潜在封堵任何管状孔口。邻近小叶的铰合线在窦管交界水平汇合，从而形成接合处(commissure)的至少一部分。小叶的主体柔软、可扩展且薄以提供所需的柔韧性，尽管其厚度不均匀。小叶朝着其自由边缘略微较厚。其室性表面是并置(apposition)区域(又名半月面(lunule))，该区域占据沿着自由边缘的全宽并跨越小叶深度的约三分之一。这是瓣膜关闭期间小叶与邻近小叶相遇之处。当瓣膜处于关闭位置时，半月面的边缘汇合在一起，从而将心脏左室腔中的血液与主动脉中的血液分开。对于这种类型或相应类型的瓣膜，打开和关闭期间最高的机械应力出现在接合处，且机械应力在较小程度上出现在小叶的自由边缘。

人工瓣膜被植入在人体或动物体内并且可例如被用作血管内或血管附近的被动、单向人工瓣膜。它们可以完全预成型并原样植入，或者可以使用用于形成有功能的人工瓣膜所需的人造部件和/或天然部件在原位形成。合适的人工瓣膜在对瓣膜任一侧的压差响应时需要容易地打开和关闭，不在血流中导致或导致极少的非生理性湍流，并避免过多回流。因此，对心血管产品(例如心脏瓣膜假体)的负载条件(在量级和循环数两方面)的要求很高。通常，心脏瓣膜小叶在其寿命期间可经受超过十亿个负载循环。因此，人工瓣膜(尤其是活动小叶)的耐久性是重要的要求。

任何人工瓣膜都应该能够耐受瓣膜手术期间接合处和小叶自由边缘上的实际机械负载，并优选地，维持耐受这种循环负载持续许多年。为此，不仅初始强度是重要的参数，而且还要降低制造瓣膜时(不明显)生产畸形的可能性。

现今，瓣膜手术中使用的瓣膜通常是具有由生物组织(往往是经化学处理的牛心包)制成的小叶的生物人工瓣膜。这是一种弹性材料，其表现得相当优异且能够模拟天然瓣膜。但通常会遇到早期失效，并且早期失效被认为与脉动负载下连续伸展和收缩后小叶材料上的高应力有关。已提出了各种方法作为制造人工瓣膜小叶的替代物，其中使用合成材料和替代设计。

例如NL1008349中描述了使用合成纤维制成的瓣膜假体(prosthesis)。这种瓣膜包含带有一些小叶的支撑元件，所述小叶是通过以与小叶中所存在的应力相对应的特定方向将增强纤维缠绕在芯轴上来制造的。由于必须根据最大应力线放置纤维，所以这种瓣膜假体难以制造且使用许多缠绕层来调节应力，从而增加了质量。

类似地，US6726715描述了用于心脏瓣膜的小叶，其包含具有与瓣膜运行期间在小叶中的预定应力线一致的消除应力的纤维元件的柔性片。片材通常是PTFE或PVF，其中使用高强度/高模量纤维作为增强元件。可以使用纤维例如碳纤维、芳纶纤维或聚乙烯纤维如UHMWPE纤维。

WO2010/020660描述了由均一空心编织物制成的人工瓣膜，所述编织物是由聚烯烃纤维制成的。通过将空心编织物放在模具上来使其成型以形成瓣膜，所述模具包括管状部件和星形部件。通过随后应用热和压力，空心编织物呈模具的形状并产生了不同部分。在模具的管状部件周围，空心编织物形成对应于瓣膜的支撑元件的部分，而模具的星形部件提供对应于多个瓣膜小叶的部分。从模具中移出瓣膜之前，对瓣膜假体的前侧和后侧进行边沿修剪。为了防止破坏经修剪的边沿，可对边沿进行热处理以使纱线彼此熔合、配备缝针、或者以其它方式处理以使边沿机械稳定。

WO 2004/032987涉及一种医疗器械，其具有至少三层以夹层构造排列的聚合物组件，其中中间层聚合物组件的链长比其它聚合物组件的链长要短。心脏瓣膜作为夹层构造的可能应用被提到。

Heim等人(Materials and Manufacturing Processes，26：1303-1309，2011中)公开了一种方法，其中由织造聚酯纱线通过在模具上将纺织品热塑造成三尖瓣几何结构来制造人造小叶；其显示了织造聚酯可适用于形成瓣膜假体。聚酯纱线具有延伸性能以使得纺织品能够模拟人瓣膜的天然弹性延伸(伸长率为约15％)，这是因为其典型断裂伸长率为约14-17％。为了获得处于关闭位置的小叶之间良好接触的小叶并限制工作循环期间的应力，作者教导塑造小叶的形状以使得瓣膜中心存在相当大的固有开口，而在心脏脉动负载下，在小叶自由边缘的全长上创造充足接合，以防止回流或者至少使回流减至最小。

US2005/0137681中公开了具有管状框架和覆盖物的静脉瓣膜，所述覆盖物包含限定可逆封闭型开口的表面并因此充当小叶。小叶可具有各种尺寸和形状，包括弓形边沿、弯曲表面、凹形结构，或者包括弯曲支撑结构以有效关闭瓣膜并限制逆行流体流动。小叶可以由生物的或合成的不渗透流体的材料(包括ePTFE、PET、氨基甲酸酯和聚乙烯)制成。

WO2000/62714公开了心脏瓣膜假体，其包含一片式模塑体和多个由硅酮或聚氨酯制成的小叶。在中立(neutral)位或静止位时，小叶的自由边缘汇聚从而在它们之间形成不均匀的间隙。小叶的自由边缘处具有扇贝形边缘(scallop)，从而以最小的接合在中心处提供足够材料来密封颠倒的流体流动。

US2004/176658涉及一种适合放置在器官周围的医疗支撑网；例如心脏支撑网，其以多层织物的形式通过经编技术、优选地由复丝聚酯纱线来制得。

US4191218公开了用于人工血管和心脏瓣膜中的织造织物，所述织物是由包含直径约为10μm的长丝的复丝(聚酯)纱线织造的，并使所述织物热收缩以产生20-40μm的开放孔隙空间和在至少一个方向上至少10％的伸长率。织物优选地具有织造的织边(selvedge)，其形成心脏瓣膜小叶的自由边缘。

US2005/177227中公开了制造心脏瓣膜假体的方法，其中对纺织膜(优选由聚酯或PTFE制成的纺织膜)进行塑形以形成小叶；这是例如通过以下方法实现的：切割出片段并使用具有成形构件复制处于关闭动脉位置的心脏瓣膜的几何结构，随后进行热固定。其指出小叶优选地具有织造的或针织的自由边缘以避免散开。

US2012/0172978描述了人工瓣膜，其包含由各向同性过滤筛选材料制成的小叶，所述材料具有15-60μm的均匀小孔和10-100μm的厚度，且所述材料是由例如聚酯或聚丙烯单丝织造而成的。对关闭的流动压响应时，小叶可被推挤在一起从而在流出边沿处接合。制造这种瓣膜的方法包括：由单层所述筛选材料单独形成各个小叶，沿着连接线将它们连接在一起，并任选地连接到缝合环或缝合支架上。连接线形成接合处，任选地联合从位于流出边沿的小叶自由边缘末端伸出的连接袢扣。通常，从筛选材料上切下小叶以使得经修整小叶的边沿实质上没有任何伸出的纤维。

仍然持续需要制造用于替代天然瓣膜的具有适当性质的可植入的人工瓣膜的有效方法，尤其需要显示出非常好耐久性的人工瓣膜。

概述

本发明提供制造人工瓣膜(400)的方法，所述人工瓣膜能够呈现其中瓣膜打开的第一形式和其中瓣膜关闭的第二形式，所述瓣膜包含小叶组装体，所述小叶组装体具有至少一个连接到支撑元件(2)的小叶(3)，所述小叶具有能够在其中瓣膜呈现第一形式的第一位置和其中瓣膜呈现第二形式的第二位置之间移动的自由边缘(5)，所述方法包括：

-提供纺织结构，和

-由所述纺织结构形成小叶组装体，以使得纺织结构的织边形成小叶的自由边缘，

其中所述纺织结构是通过将经线和填充纺线织造成具有两个堆叠且相互连接的层的双层织造织物来制造的，这两层在一个纵向边沿具有织边，且

其中形成小叶组装体包括：连接单件织物的两个横向边沿以制造大体管状的结构，其中内层形成小叶且外层形成支撑元件。

在这种方法中，使用单件双层织造织物来制造包含至少一个小叶和支撑元件的管状小叶组装体，其中小叶的自由边缘是由织造织物的织边形成的。先前的方法通常由组装并相互连接的多件材料制造小叶组装体。可利用通常被称为“双重织造”的织造技术来制造这种双层织物，所述织造技术通常用于制造装饰性纺织结构。在这种方法中，可以在两层之间形成不同连接，包括产生闭合的纵向边沿以制造所谓的双幅织物，和通过从一层到另一层地使经线和/或填充纺线交叉来形成另外的连接。这允许产生下述连接，所述连接将(相邻)小叶(预)限定为一层中的节段(sections)并与另一层中限定支撑元件的相应节段相连，且处于小叶组装体和最终瓣膜所期望的共同构型。此外，这种整体连接可形成瓣膜中接合处的一部分。利用这种方法，可以以极低过程变异性和误差制造人工瓣膜，并产生具有高可靠性和耐久性的瓣膜。考虑到用在身体导管(如血管或动脉)中的瓣膜的尺寸，用来制造小叶组装体的纺织结构的宽度将约为至多几厘米。对于(工业)织造织物生产来说，这种尺寸可能显得相对较小，但适合这种目的的织造方法、织造模式和机器在本领域是已知的；例如通常用于制造胶带和带状物的一般被称为窄幅织物织造(系统)的那些。在这种织造设备中，通常可单独控制每种经线的移动以制造多个层，和各层之间的各种连接。关于这种织造方法的其它信息可在因特网上获得，例如关于双重织造的其它信息可在通过http：//www.cs.arizona.edu/patterns/weaving/webdocs/opr_rgdw.pdf能够获得的文件中得到。这种织造方法还允许制造具有多于两层的织物。类似于由双层织物制造人工瓣膜的所述方法，可以使用多层织物，其中这些层中的两层被用于形成小叶层和支撑元件层。例如，附加层可具有某种其它功能，或者支撑元件可包含多于一层。

可使用各种纤维和纱线作为经线和填充纺线来制造双层织造织物；包括高强度纱线例如UHMWPE复丝纱线，从而产生织造织物中稀薄但柔韧性仍然很强的层。形成瓣膜可还包括：例如利用缝线，将小叶组装体连接到支架，以至少在位于瓣膜流出侧的支架和小叶之间的连接点处产生坚固且耐久的接合处，所述连接点通常是瓣膜打开和关闭期间最大应力集中之处。

本发明还涉及制造小叶组装体的方法、通过所述方法能够获得的人工瓣膜和小叶组装体，更具体地，所述人工瓣膜能够呈现其中瓣膜打开的第一形式和其中瓣膜关闭的第二形式，所述瓣膜包含小叶组装体，所述小叶组装体具有至少一个连接到支撑元件(2)的小叶(3)，所述小叶具有能够在其中瓣膜呈现第一形式的第一位置和其中瓣膜呈现第二形式的第二位置之间移动的自由边缘(5)，其中：

-所述小叶组装体是由单件至少两层的织造织物制成的，所述织造织物是通过将经线和填充纺线织造成两个堆叠且相互连接的层来制造的，这两层在一个纵向边沿具有织边，且

-所述小叶组装体具有通过连接至少两层的织造织物件的横向边沿而形成的大体管状的结构，其中内层形成小叶且外层形成支撑元件，且其中织边形成小叶的自由边缘。

定义

人工瓣膜是具有至少一个小叶和支撑元件的构造，其中小叶连接到支撑元件以使得小叶能够弯曲或绞合从而为瓣膜提供打开位置和关闭位置，并且可任选地包含刚性或半刚性支撑物(也被称为框架或支架)。

小叶组装体是至少一个小叶和处于一般管状构型的相应支撑元件的组合，其可以由连接在一起的多片材料制成或者由单独一种纺织结构(如织造织物)制成。小叶是可动部件并连接到支撑元件(也被称为接枝或裙座)，它们共同限定了可填充流体以关闭瓣膜的袋。

接合处一般是两个事物沿着其相连的线或点；在天然心脏瓣膜的解剖学中，接合处是两个相邻瓣膜小叶和它们的支撑血管壁之间独特的连接区域。在本申请中，接合处指的是小叶和支撑元件之间(在无支架瓣膜的情况下)，以及小叶和支架和任选地支撑元件之间(对于有支架的瓣膜)的流出(outflow)侧的连接线或区域。除了形成接合处的连接之外，小叶、支撑元件和/或支架之间还可存在另外的连接，例如用于进一步限定小叶的形状。

小叶的边缘是一种边沿。

接合表示小叶与关闭表面(例如另一小叶)邻接、接触或汇合，从而关闭瓣膜；接合高度指的是在瓣膜纵向上从自由边缘(即，朝向小叶底部)测量的接合的高度或长度。

小叶的中心线是从瓣膜中心的自由边缘到小叶底部的最低点(即通过与支撑元件连接从而限定小叶的最低点)的假设线。在具有例如三个小叶的非对称瓣膜的情况下，小叶的中心线是从三个自由边缘的接触点或接合点到最低点的线。

弯曲高度将瓣膜小叶的弯曲表征为：中心线与连接最低点和瓣膜中心的自由边缘的直线之间的最大正交距离。

小叶的曲率半径是与处于关闭瓣膜位置的小叶的弯曲表面的正交截面最符合的圆的半径。

弹性材料是变形后能够恢复到其原始形状的材料。

在物体上施加(impose)几何结构表示：该物体的几何结构是通过物体产生而建立的，与物体产生后由于应用到其上的外力能够产生的几何结构截然相反。

瓣膜的流入侧或底部表示：当瓣膜处于打开位置时流体进入瓣膜的那一侧，相反侧被称为瓣膜的流出侧或顶部侧。

某一事物与另一事物平行运行或平行延伸表示：这两种事物主要在同一方向上伸展。

样本的断裂伸长率是：在应用的负载下，在样本破裂时所记录的该样本的伸长率，其被表示为样本原始长度的百分比。对于片材，断裂伸长率通常也被称为破裂伸长率或折断伸长率。

纱线是长度远大于其横截面宽度的细长体，其通常包含多种连续的和/或不连续的细丝，所述细丝优选地彼此大体平行排列。

邻近的表示位置上最近或邻接。

织边是织造结构的边沿，其中在垂直于结构边沿的方向上运行的纺线不伸出结构成为自由末端，而是通过返回到结构中从而在边沿处连续。织边通常在梭织工艺期间由填充纺线(也称为纬线)形成，但也可以利用其它技术或者由经线制成。

附图简介

图1示意性显示了利用根据本发明的方法形成瓣膜假体的各个步骤。

图2示意性显示了适用于制造瓣膜假体的织造纺织结构的各种视图。

图3示意性显示了本发明另一种实施方式中的一些步骤。

图4示意性显示了另一种实施方式中的各个步骤。

图5示意性显示了具有两个小叶的瓣膜的横截面。

本文中的所有图只是示意图且不一定按比例，并且为了清楚起见可能未显示所有特征或组件。不同图中相似的参考数字指的是相似特征。

详细描述

利用本发明的方法所制造的人工瓣膜包含一个或多个小叶，所述小叶是由一层双层织造织物形成的以使得纺织结构的织边形成小叶的自由边缘。织边是织造纺织结构的自修整边沿或自稳定化边沿。织边避免纺织结构在该边沿散开或磨损，但与其它类型的稳定化边沿或经修整边沿截然相反，织边是实际织造工艺的结果，而不是附加工艺步骤(例如切割、熔化、胶合、缝合或用于提供稳定化边沿的其它工艺)的结果。在织造纺织结构中，织边通常(但不一定)平行于经线延伸并且是由退出后围绕最后一根经线回环到织物中的填充纺线形成的。如果像在梭织工艺中那样连续不断地供应填充纺线，则固有地产生织边，但也可以在无梭织操作中通过在每次交织和切割后塞入填充纺线的边界(fringed)端来产生织边。另一种方法是：利用所谓的纱罗织边设计在织造织物中引入附加的纺线，所述纱罗织边设计将锁定边沿最外边的纺线末端。通过使织边形成小叶自由边缘，这种自由边缘被提供为固有机械稳定的边沿，而无需使用附加工艺步骤。附加工艺步骤(例如熔化或缝合)可使瓣膜制造工艺整体复杂化，并且还可产生副作用，例如在纱线或织物的机械性质改变。尽管如此，这种附加边沿修整仍可被适当用于使用来制造人工瓣膜的织造织物结构的其他边沿稳定；例如，在制造稍后将被切成期望长度的件(也简称为长度)以形成例如小叶的连续或环状织造织物的情况下便是如此。制造稳定化边沿或经修整边沿的合适实例有热切割织造织物，例如利用激光或利用电子热切割机(也称为热切刀，其允许在可控的单个步骤中同时切割和熔化热塑性纤维织物)热切割织造织物。

利用本发明的方法所制造的人工瓣膜包含一个或多个小叶。一般而言，在哺乳动物中(尤其是血液系统中)发现的瓣膜含有1个、2个或3个小叶；心脏瓣膜通常具有2个或3个小叶。在一种实施方式中，制造具有两个小叶的人工瓣膜，其中第二小叶充当第一小叶的关闭表面，反之亦然。在另一种实施方式中，瓣膜包含三个小叶，每个小叶充当另外两个小叶的关闭表面。同样，制造具有更多小叶的人工瓣膜是可能的，但更加复杂。

在现有技术所述方法中，可利用多种织造纺织结构或多件织造纺织结构来形成包含一个或多个小叶和支撑元件的小叶组装体。这种方法可包括：由单独的织造纺织结构的件形成每个小叶和支撑元件，然后在将各个件连接到支架之前或期间，(例如通过缝纫或缝合)将各个件组装和连接在一起，以产生缝合处。在本发明的方法中，多个小叶和支撑元件是由单件织造纺织结构制成的。由一种织造纺织结构形成小叶组装体的合适方法包括：提供扁平的多层织造织物，使其折叠并连接末端以形成大体管状的结构，和在任选地将组装体连接到支架之前或期间，任选地在各层之间产生另外的连接以限定小叶并赋予小叶形状。

在本发明的方法中，小叶组装体是由纺织结构形成的，所述纺织结构是通过将经线和填充纺线织造成具有堆叠且相互连接的层的双层织造织物来制造的，其中这两层至少在一个纵向边沿具有织边。织造织物的两个纵向边沿在织物中纵向运行并因此与经线平行。在方法的一种实施方式中，提供单件纺织结构以形成小叶组装体，所述结构是通过双重织造工艺制成的，从而产生了双层织造织物，所述双层织造织物具有在一个纵向边沿处的两个织边(因此该纵向边沿是开放的)和在相对立边沿处的连续连接或折叠线(将各层连接成封闭边沿)，和任选地在两层之间的另外连接。连接两层的折叠线通常通过从一层到另一层在该边沿处交叉填充纺线而形成。

在方法的另一种实施方式中，提供单件纺织结构，所述纺织结构是通过双重织造工艺制成的双层织造织物，所述双重织造工艺包括在两层之间选定的位置处交叉纺线，所述双层织造织物具有在两个纵向边沿处的两个织边(因此两个纵向边沿都是开放的)和在两层之间的另外的连接，以产生在一层中(预)限定小叶并与另一层中的支撑元件相连的不同节段。另外的连接通常预限定小叶，且可接着进行另外的限定步骤，例如在制造小叶组装体期间和任选地在将组装体连接到支架期间进行另外的限定步骤；但也可以充分限定小叶。

在利用上述织造方法制造的双层织造织物中，一层将形成小叶组装体中的支撑元件且另一层将形成小叶组装体中的小叶。每层的横向宽度可在编织期间由层中经线的数目决定，且两层可被制成具有相同或不同的宽度或尺寸；例如通过改变每层中经线的数目。例如，通过在各层中使用不同数目的经线使织物中的两层具有不同的横向宽度。

在织造方法的另一种实施方式中，可以使两层的纵向长度(例如，另外连接之间的节段的这种长度)相等，或者通过(局部)增加在一层中填充纺线的数目而使一层的纵向长度比另一层的纵向长度更大。例如，可以使形成小叶的层中的节段比形成支撑元件的层中的相应节段更大。如稍后将讨论的，这种方法可被有利地用于产生最终瓣膜中小叶自由边缘的额外长度。在这种实施方式中，例如通过局部改变纺线密度或者织造模式，还可以在织造期间赋予小叶形状。

在其它实施方式中，通过在织造期间交叉纺线或者通过在织造后提供缝线，从而在层之间产生另外的连接，例如以进一步在一层中(预)限定小叶并连接到其它(支撑元件)层。

可以在不连续工艺中(例如在织布机上利用与经轴(beam)相连的经线)以独特长度的织物的形式制造上述双层织造织物，从而产生单件织物。单件织物也可以在连续织造操作中通过如下来制造：将经线连续供料至经轴，从而产生连续织物，其可被切成期望长度的件且切割边沿被任选地稳定化。在这两种情况下，可通过将织物边沿与经线(或切割)末端连在一起从而将所获得的织物件制成管状结构，其中对应于支撑元件的层形成结构的外部且对应于小叶的层形成结构的内部。在这些实施方式中，经线平行于自由边缘运行/延伸，所述自由边缘是织物的织边(类似于支撑元件的上沿)。

制造人工瓣膜的方法可进一步包括：将小叶组装体连接到支架，该步骤也可至少部分与其它步骤一致(coincide)以更好地限定小叶和赋予小叶形状。说明性附图中通过以三个小叶的瓣膜为例进一步解释了这一点，但其可类似地应用于制造其它瓣膜。

现在参考包括子图1A-1L的图1，其示意性显示了形成人工瓣膜的方法的一种实施方式的各个步骤。图1A中描绘了织布机100，该织布机具有4个经轴(或换纡纬档)101、102、103和104。经线10被提供在上面的两个经轴101和103之间，以及下面的两个经轴102和104之间。以这种方式，可以使用一种织布机装置，在一种织造工艺中形成具有两个叠层的纺织结构。出于清楚的原因，没有显示织布机的常见其它部分，例如综框(或通丝具)，其中综丝与一层中(或者所有两层中)预定模式的经线隔开以形成能够穿过填充纺线(也称为纬线)(携带填充纺线的梭子或投梭)的畅通空间(或经纱开口)；和任选的用于将填充纺线推向织口的短棒(bat)(或筘)。经线可连接到经轴上(通常用于不连续工艺)，或者可利用经轴101和102作为导引构件连续供应，且在这种情况下，103和104代表用于接收制成的双层织物的单个织物轴。图1A中所示的填充纺线11是在纺织结构1的上层3中通过使填充纺线与上面的每一经线交织(例如形成平纹组织)而织造的，并在层3的边沿5上朝向折叠线12往回传送，在此处，其是在下层2中织造的直至其到达该下层的边沿4，然后朝向折叠线12往回传送。请注意，为了清楚起见，使得折叠线在图中比在实际中看起来更大。以这种方式，边沿5和4形成织边。织造过程继续直至纺织结构具有期望的尺寸。结果是双层织造纺织结构，其包含具有织边4的第一独特(distinct)层2和具有织边5的第二独特层3。通过使填充纺线从一层向另一层传送，层2沿着折叠线12与层3相连。这些层2和3将分别形成最终瓣膜的支撑元件和小叶，且折叠线12可形成支撑元件和小叶之间连接的一部分。一种替代性实施方式还包括：通过交叉各层之间而非在折叠线处的纺线来交织层2和3，以产生另外的连接并在层中形成例如更多节段(sections)，从而部分地限定各个小叶。

织造纺织结构1之后，将其从织布机释放。图1B显示了所产生的纺织结构，其被织造成双层组织(或双幅)布，具有独特层2和3，每一层分别具有织边4和5。经线10在非织边边沿处在超出实际纺织结构少量长度上延伸。在该阶段或稍后，可任选地使这些边沿稳定化。

在下一步中，如图1C中所示，可进一步添加缝线22以连接层3和2(紧挨着折叠线12)。通过向这种结构中添加两条缝线22，层3被分成三个单独的节段，它们对应于小叶组装体和瓣膜中单独的小叶。

在下一步中，如图1D和1E中所示，将两个横向非织边边沿放在一起(即，结构的近端和远端被配置在彼此的顶部)，以使得纺织结构形成管状结构。在图1D和1E中能够看到，层3的小叶位于结构内部，而层2的支撑元件位于结构外部。在环的封闭物9处，纺织结构的两个边沿的经线10汇合。随后，加工环的封闭物9以确保使用时该封闭物能够抵挡施加在人工瓣膜上的机械力。首先，可切割松散的经纱末端，然后如图1E中所示，朝向层2的表面折叠封闭物9，之后利用缝线30加固封闭物9，从而局部产生相连接的4层。或者，首先卷起折叠末端，然后朝向层2折叠，从而局部产生多于4层。以这种方式，任何松散的经线末端均不再自由暴露，但缺点可能是：卷起的封闭物9比非卷起的封闭物略微更厚。另外的替代选择是：使边沿稳定化，然后连接到层2。

在另一步骤中，如图1F中所示，添加额外的缝线31，例如沿着U型线，所述缝线进一步连接层3的节段和层2中的相应节段，以更好地限定小叶或制造3D样形状。图1F中显示了一段管状结构，该管状结构展示了支撑元件和小叶的一种组合。可以看到，小叶的自由边缘由织边5形成。从自由边缘开始，产生的连接包括，缝线22和缝线31。以这种方式，小叶和支撑元件共同形成袋。通过占据邻近支撑元件的位置，小叶可打开最终瓣膜；通过占据远离支撑元件延伸的位置，小叶可关闭最终瓣膜。这些步骤很可能在支架不存在的情况下进行，但也可以通过缝线穿过织造织物的多层将小叶连接到支架。为了清楚起见，此处未显示这种支架。

现在参考图1G，为了甚至更好地塑造小叶和袋的形状，可以使用模具。缝合连接线31之前，模具37可变换小叶的形状，任选地通过在边沿5向上牵拉小叶来进行。以这种方式，沿着小叶在瓣膜的中心和最低点之间产生了额外长度。产生这种额外长度的另一种方法是：已织造比层2(局部)更大的层3(中的节段)(例如如关于图4所讨论)。图1F和1G所阐释的步骤也可以在连接到支架期间或者之后进行。

现在参考图1H和1I，使产生的纺织结构或小叶组装体连接到圆形线材支架40以制造瓣膜400。小叶组装体被放置在支架内且可利用缝线33在其底部连接到支架上，并利用缝线32在顶部缝合以仅连接支撑元件2。这种缝线32优选地继续将小叶和支撑元件与三支架柱41(见图1I)连在一起，这种连接还形成最终接合处。图1H中还描绘了三个小叶的自由边缘5。在这种形式中，瓣膜400被处于中立位的小叶的接合关闭。如果自由边缘5邻近支撑元件2(即，邻近支架40的壁)，则瓣膜400将打开。图1I中描绘了支架构型及其柱41的一些更多细节。在缝合处30产生结36作为缝合处32的连接点。在一种替代性途径中，在该阶段产生缝线33；然后可以使用临时连接35来保持结构在缝合到柱41期间处于恰当的位置，之后可将其移除。图1I显示了一种替代性实施方式，其中小叶组装体伸出支架底部，且这部分可在另外的步骤中被折叠到支架之外并与其连接，从而形成支架上的垫层。其优点可以是：植入后更顺利地适应脉管或动脉。

在一种替代性实施方式中，不在形成过程早期使用缝线22(如图1C中所示)，而是围绕支架40(在该阶段，支架被保护性塑料片覆盖)或另一种成形构件(如短棒)紧紧缠绕织造纺织结构本身(如图1B中所示)，并将封闭物9的四层缝合在一起。之后，小心移除支架，并将管状结构放置在支架内。然后，提供对应于缝线31、32和33的缝线(缝合线)以形成小叶尖瓣并将纺织结构固定在支架上。

现在参考由子图2A、2B和2C组成的图2，其示意性显示了适用于制造人工瓣膜的纺织结构的各种视图。在图2A的实施方式中，显示了与如图1A中所示在S方向上的纺织结构1的填充纺线平行的横截面。可以看到，填充纺线11在层2和3中与每一经线10交织，从而形成了平纹组织。通过使用图1中所描述的双重织造方法，层2和3分别具有纵向(即，平行于经纱)织边4和5。折叠线12处的填充纺线从层2到层3传送，反之亦然，从而形成了小叶和支撑元件之间的连接的一部分。在图2B中，给出了如图2A中所示的在V方向上的这种纺织结构的侧视图。在该视图中，仅示意性描绘了织边4和5。

在一种替代性实施方式中，如图2C中所描绘且代表与图2B中相似的视角，使填充纺线与经线交织以使得在纺织结构中交叉线220作为连接形成。纺织结构1现在包含在两层中的共6个节段，即顶层中的节段2’、2”和2”’以及底层中的节段3’、3”和3”’。在左交叉线220，四个节段2’、2”、3’和3”符合一条线，该线将对应于最终瓣膜的接合处(的一部分)。为此，经线从节段2’到节段3”传送且经线从节段3’到节段2”传送，在织造期间这是通过综丝和经线的移动模式控制的。通过这种方法，不仅获得了共同(mutual)构型，其中每个节段对应于支撑元件或小叶，而且作为织造工艺的直接结果，形成了小叶-支撑元件连接，并具有与织物本身相似的强度。这还意味着：需要添加较少缝线以形成最终接合处，包括连接到支架。相应的织造工艺发生在右手交叉线220。通过连接如图2C中所描绘而获得的结构的末端，获得了管状的三小叶组装体。

图3由子图3A、3B和3C组成，基于图2C中所示交叉纱线技术，其示意性显示了根据本发明方法的另一种实施方式中的各个步骤。在这种实施方式中，纺织结构1被织造成具有多个子结构的(半)连续结构，每个子结构对应于将要形成的一个小叶组装体。在图3A中，每个子结构被表示为标示为虚线225之间的结构。在这种情况下，描绘了三个子结构。在该视图中，层3的织边5在纺织结构1的顶部，且折叠线12在其底部。层2在层3的下面且并未进一步标出。每个子结构具有两条用于限定节段的横条线220。以这种方式，每个子结构自身对应于图2C中所示的纺织结构。织造后，沿着线225将半连续结构切成多件如图3B中所示的纺织结构。类似于图1D中所示方法，图3B的子结构可形成如图3C中所示的大体管状的结构。例如通过使用对应于图1E-1I的工艺步骤的那些，这种结构可进一步形成小叶组装体和人工瓣膜。

图4由子图4A和4B组成，其示意性显示了根据另一种实施方式产生的连续织造结构，所述实施方式是结合图3所述方法的变体。在这种实施方式中，利用两种填充纺线(每层一种)织造纺织结构1，以使得顶层2和底层3在两侧(4、4’、5和5’)都有织边。在宽度方向上，层2被制成比层3要大，这是通过使用更多经线实现的；请注意，对于这两层，仅在边沿处描绘了经线10。在由这种结构制成的小叶组装体中，支撑元件将因此更长并远离小叶延伸；且因此可用于例如围绕支架折叠。织边5或5’可形成在所产生瓣膜中小叶的自由边缘。在一种替代性实施方式中，延伸的支撑元件层可用于将小叶组装体连接到脉管壁或动脉壁，从而起接枝的作用以(部分)替代或加固脆弱的脉管或动脉瘤脉管。这种小叶组装体(同样没有支架)可因此起瓣膜和接枝的作用，并可被称为有瓣膜的接枝或有接枝的瓣膜。在这种实施方式中，可进一步处理小叶组装体的外部(支撑元件层)以降低渗透性，例如通过提供涂层或者另一层材料来处理。

在图4A和4B中所示实施方式中，利用额外的填充经线进一步扩展底层以增加小叶的尺寸并产生自由边缘中的额外长度。当达到小叶的期望额外长度时，利用保持杆105拉回层3以使得顶层中的填充线与底层的填充线一致，如图4A中所示。然后交叉底层经线和顶层对应部分的经线以形成交叉线220；这还显示在图4B中。这些交叉线提供了产生的连接，所述连接至少在由交叉线220形成的长度上，从自由边缘开始，平行于在由结构1形成的最终瓣膜中的纵轴延伸(对应于图1中所概述的方法)。

如在图3中，可将获得的织造结构切成具有期望长度并具有期望节段数目的件以形成小叶(通常是3)，然后连接以形成管状结构，并任选地连接到上文所述支架。或者，可以织造这样的结构，其中层3(即，小叶)被制成大于层2(支撑元件)。

如上所述，本发明方法中所使用的纺织结构是通过将经线和填充纺线织造成双层织造织物来制造的。在织造结构的层期间所应用的织造模式未发现特别关键，本领域技术人员能够利用一些实验结合所选纺线来选择模式以获得期望的性质。典型地，发现具有常用模式(如平纹、斜纹或编篮纹编织，或者不同模式的组合)的织造织物能够提供良好性能。如稍后所述，织造模式可在特定位置处与织造织物的主要部分不同，例如以使在小叶中产生非扁平形状。能够局部应用的其它织造模式可包括所谓的平纹荷兰编织、斜纹荷兰编织、反向平纹荷兰编织和反向斜纹荷兰编织。

本发明的方法中使用双层织造织物，所述织物包含特定厚度的层并且是利用特定经线和填充纺线织造的，以使得产生了坚固而又柔韧且柔软的织物，从而使对瓣膜上的压力差响应时从开放位置移动到关闭位置的小叶能够具有高响应性，并通过小叶与关闭表面邻接且形成足够接合而能够有效关闭。在一种实施方式中，织物包含单层厚度为约20-200μm的层。优选地，为了获得良好的性能，层厚度为至多180μm、150μm、140μm、130μm、120μm、110μm或100μm且至少30μm、40μm、50μm或60μm。在实施方式中，双层织物含有厚度为40-150μm或者50-100μm的层。

在本发明的方法中，各种类型的纤维可被用作经线和填充纺线，包括天然纤维或生物纤维，以及合成纤维。纺线可以由单丝纱线或多丝纱线形成。可以使用多于一种类型的纤维作为经线和填充纺线，且经线和填充纺线可彼此不同。为了制造性质均一且生产不太复杂的织物，使用一种类型的纤维作为经线或填充纺线，或者作为经线和填充纺线可以是优选的。在一种实施方式中，经线和填充纺线二者可包含至少80质量％或90质量％的一种类型的纤维，且优选地基本上由一种类型的纤维组成。合适的合成纤维包括由聚酯如PET、由聚氨酯、或由聚烯烃如PE或PP制成的纱线。在一种实施方式中，纺织结构包含断裂伸长率为10％的纱线。在另一种实施方式中，纺线的线密度小于120dtex，优选地纺线的线密度小于100dtex、80dtex、60dtex、50dtex、40dtex、30dtex、20dtex或甚至15dtex，优选地纺线的线密度为至少5dtex、7dtex或10dtex；例如纺线的线密度介于5dtex和30dtex之间或者介于7dtex和15dtex之间。申请人发现，应用由稀薄纱线制成的纺织结构来制造人工瓣膜在小叶的响应性和柔韧性方面具有优点(注意：虽然dtex不是表示实际尺寸或空间长度的参数，但实际上其相当于纱线直径，因为用于制造纱线的大部分合成材料和天然材料的密度为约1kg/dm³)。

在另一种实施方式中，织造织物中的经线和填充纺线包含高性能聚合物纱线、尤其是具有至少1Gpa的高抗张强度或韧性的复丝纱线，或者由高性能聚合物纱线、尤其是具有至少1Gpa的高抗张强度或韧性的复丝纱线制成。实例包括碳、芳族聚酰胺、芳族聚酯和超高分子量聚烯烃纱线。

在另一种实施方式中，经线和填充纺线包含超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纤维，更优选地纺线包含至少80质量％的UHMWPE纱线，更优选地经线和填充纺线实质上由UHMWPE复丝纱线组成。已发现这种纱线理想地适合用在用于制造瓣膜假体的小叶和支撑元件的织造织物中。UHMWPE纱线耐用、可被制成具有期望的机械性质且医用级是可商业获得的，所述医用级是几乎不致免疫的。特别地，优选使用固有粘度(IV)为至少5dl/g、优选地至少10dl/g、更优选地至少15dl/g的UHMWPE纱线。优选地，IV为至多40dl/g、更优选地至多30dl/g、甚至更优选地至多25dl/g或20dl/g。IV是根据方法PTC-179(Hercules Inc.Rev.1982年4月29日)在135℃下在十氢化萘中测定的，溶解时间为16小时，使用量为2g/l溶液的DBPC作为抗氧化剂，其中将在不同浓度下测量的粘度外推至零浓度下的粘度。特别优选的是凝胶纺成UHMWPE纱线，其通常具有为至少30GPa或50GPa的杨氏模量和至少1GPa或2GPa的韧性。在室温(即约20℃)下，在ASTMD885M中所指定的复丝纱线上，使用标称隔距长度为500mm的纤维、50％/分钟的十字头速度和“Fibre Grip D5618C”型Instron 2714夹具来定义和测定UHMWPE纱线的抗张性能。基于测量的应力-应变曲线，模量被测定为介于0.3-1％应变之间的梯度。为了计算模量和强度，将测量的张力除以纤度(通过称量10米纱线来测定纤度)；假设密度为0.97g/cm³来计算以GPa计的值。优选地，所使用的纱线包含至少80重量％或90重量％的UHMWPE细丝；或者基本上由UHMWPE细丝组成。UHMWPE纱线的一个优选实例是可从荷兰的DSM获得的Dyneema纱线。这种类型的UHMWPE纱线是低dtex版本的可用的医用级纱线，该纱线的断裂伸长率通常为约2-4％。超高分子量聚乙烯可以是线性的或分支的，但优选使用线性聚乙烯，因为制造纱线期间通过拉伸可获得非常高的韧性和模量。线性聚乙烯在本文中被理解为表示：每100个碳原子具有少于1个侧链、优选地每300个碳原子具有少于1个侧链的聚乙烯；侧链或分支通常含有至少10个碳原子。通过FTlR在2mm厚的压缩成型膜上测定UHMWPE样品中侧链的数目，其中使用基于NMR测量值的校正曲线量化在1375cm处的吸收(如在例如EP0269151中)。

由这种UHMWPE纱线制成的织造织物为人工瓣膜提供良好的生物相容性，且非常柔韧，从而使得在脉动负载下小叶能够快速响应。柔韧小叶还能够容易地与支撑元件相一致地排列，从而产生接近支架和支撑元件的尺寸的孔；并且还在接合处引起较少负载。此外，申请人发现，使用这种稀薄纱线倾向于导致具有相对低孔径和有利的血液相容性的织造纺织结构。瓣膜的耐久性可被进一步改善，例如通过凭借在形成接合处时穿过织物的多层缝合以产生更牢固的连接或附着，因为稀薄织物足够柔韧以允许层折叠，所以这是可能的。

值得注意的是，使用由UHMWPE复丝纱线制成的这种织造结构与现有技术的教导是背离的，现有技术教导使用允许约15％弹性延伸的材料，以模仿天然小叶材料的延伸性能。由于UHMWPE纱线通常具有低断裂伸长率和高抗延伸性(高模量)，所以由其制成的织造织物也将是相对低延伸的材料。发明人认为本发明方法的另一个优点是：使用这种纺织结构可在植入后提供更耐久的小叶和瓣膜，不仅从机械视角看是如此，而且还由于物体延伸可引起胶原在该物体上蔓延。因此，本发明小叶的低拉伸特征能够减小潜在胶原或连接组织过度生长的动力或使其减至最小，否则这将导致小叶增厚和移动性损失且可能引起病灶性血栓或其它赘生物。一般而言，组织过度生长或纤维化可导致小叶压缩，这将导致瓣膜功能不全。

在根据本发明的方法中，缝线可被用于制造小叶组装体自身并将其连接到支架，以形成接合处。这种缝线优选地是使用与织造纺织结构的纱线具有相似强度性质的纱线或缝合材料制成的。在优选的实施方式中，缝线是使用合适尺寸或线密度的纱线或缝合物制成的，所述纱线或缝合物包含至少80质量％或90质量％的上文所限定的UHMWPE纱线或者基本上由上文所限定的UHMWPE纱线制成以确保牢固且耐久的连接和接合处。

在一种实施方式中，提供了用于形成小叶和支撑元件的纺织结构，所述结构被制成具有这样的尺寸：形成连接后产生了大致为管状的小叶组装体，其中小叶自由边缘至少具有关闭瓣膜所需的最小长度，即例如在具有两个或更多个小叶的大体为圆柱形的组装体或瓣膜的情况下，在经由瓣膜中心的接合处的自由边缘的两个末端之间的距离。优选地，小叶自由边缘相对于所述距离具有额外长度。如果人工瓣膜还包含支架，则使用期间(即植入后可能的膨胀之后)小叶组装体和支撑元件的直径和圆周长度至少与大体圆形的管状支架的内部尺寸一致。例如，在内半径为R且具有三个相同尺寸的连接到支撑元件并均匀分布在接合处之间的小叶的大体圆柱形瓣膜的情况下，所需的最小自由边缘长度为2R。通过使小叶具有至少与支撑元件相同的尺寸，其自由边缘长度将为至少2πR/3；从而产生了至少约1.05的过大(oversize)因子。通过形成相对于使用期间瓣膜或其支架的实际尺寸来说过大的小叶，能够获得更多额外长度。如上文已显示的那样(图4)，这可在织造双层织物期间进行。

一般而言，发明人发现制造下述瓣膜是有利的，其中相对于关闭瓣膜所需的最小长度(例如，相对于经由瓣膜中心桥接接合处之间的距离所需的最小长度)，小叶自由边缘具有至少1.05，优选地至少1.07、1.09、1.11、1.13或1.15，且优选地至多约1.4，更优选地至多1.3的总过大或额外长度因子。换言之，自由边缘优选地具有至少5％，更优选地至少7％、至少10％或15％，且至多40％或30％的额外长度。发明人发现自由边缘的这种额外长度有助于形成小叶之间相对大的关闭表面，即有助于沿着自由边缘长度的显著接合高度；并因此有助于在反向流体流动后有效关闭瓣膜和防止回流。另一个优点是：不需要制造精确匹配支架直径(任选的压缩后)的小叶组装体，但尺寸过大的小叶组装体可被用在一系列不同支架中(取决于自由边缘的期望最小额外长度)。

在一种实施方式中，人工瓣膜包含这样的小叶，所述小叶被制成使得：即使瓣膜上没有脉动负载，小叶也能沿着自由边缘长度形成大于0.1mm的接合高度。优选地，接合高度为至少2mm、3mm、4mm或5mm且至多15mm、13mm、11mm、10mm、9mm、8mm或7mm，例如3-10mm，优选地5-7mm。

在另一种实施方式中，向小叶施加几何结构以使得其具有凸面(相对于在瓣膜底部进入的流体)，其在小叶中心线处的曲率半径介于1-20mm之间，例如1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm，优选地约12mm。发明人认为，具有这种特定小半径(与已知人工瓣膜50mm或更大的典型半径截然相反)的所施加的凸面几何结构导致小叶材料中的应力和形变更小且接合处上的张力可能更小。这种几何结构还导致具有相对大体积的由小叶和支撑元件所限定的袋，在关闭期间所述袋将充满流体。这还可促进在打开后凸面有效的再次排空、防止例如血留在袋中并降低血栓形成风险。如例如通过局部改变填充纺线的数目，通过局部改变织造模式，或通过局部改变形成小叶的层中的纺线密度，任选地结合其它步骤，可在织造双层织造织物期间得到这种3D样几何结构。

在另一种实施方式中，形成小叶组装体还可包括以下步骤：通过使小叶与期望形状的模具接触来塑造小叶的形状，任选地将模具加热至比UHMWPE的熔点(聚合物熔点测定请参见ISO11357-3)低3-60℃(优选地5-40℃)的温度，任选地使片材蠕变成型(即，改变其尺寸)，并使其经受受控的松弛和/或可塑拉伸以与模具的至少部分一致。例如WO2010/020660中描述了这种热成型工艺。利用这种实施方式，能够向小叶施加几何结构，例如以产生某一曲率或以满足某些临床要求。

图5A中显示了具有两个相对小叶的用于人工瓣膜的小叶组装体的横截面。在没有动脉负载处于中立位时，小叶3和3’具有这样的几何结构，所述几何结构使得它们沿着自由边缘长度彼此邻接，因此也在瓣膜中心彼此邻接，从而形成在该横截面上具有接合高度H的接合700。接合高度H跨越每个小叶的自由边缘长度以至少0.1mm延伸(其底部用参考数字300来表示)，其中取决于接合处的长度，也可甚至更大地朝向接合处。每个小叶的几何结构还包括在关闭表面H的顶部和各自与支撑元件的连接之间延伸的凸面，其中显示了最低点120和120’。每个凸面远离各自的支撑元件2和2’凸起。图5B中显示了：通过液体静压，例如由用所示的水600填充袋而产生的液体静压，可更容易地检查所施加的几何结构和接合高度(包括具有自由边缘长度的关闭“带”的形成)并估计其尺寸。应该注意的是，由于自由边缘的额外长度(比跨越支撑元件之间的距离并接牢实际所需更多的纺织物长度)，在一些点处当通过用水填充瓣膜来使其关闭时，关闭表面中可存在褶皱或小开口(通道)。但这种开口不是持久的，其将在实际使用中通过脉动负载被关闭。高度h是连接最低点和自由边缘的线与小叶的弯曲表面之间的最大正交距离。

在另一种实施方式中，小叶包含凸面，其中在小叶中心线的高度h为大于1mm，优选地大于2mm、3mm或4mm，最优选地约5mm。最大值固有地取决于瓣膜自身的外部尺寸，但通常为约10-15mm，例如10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm。当不是(接近)正圆的节段时，为了测定其实际高度h，这种线性节段可被视为始于自由边缘且止于最低点的三角形节段，并且在距离起点和终点之间的线最远的点处具有小叶突出部分作为其顶部。发明人认为，具有这种特定形状的所施加的凸面几何结构导致小叶材料中的应力更小且接合处上的张力可能更小。

在另一种实施方式中，所述方法还包括以下步骤：通过涂覆涂层或任选地在模具中排布纺织结构来降低至少部分织造纺织结构的渗透性(对于血液或其它流体)，加热至比纱线聚合物(优选UHMWPE)的熔点低3-15℃的温度，和保持在比熔点低3-15℃的温度下持续10秒-2小时以赋予纺织品中相邻细丝和/或纱线之间的局部连接。取决于纱线的横截面及其在纺织结构中的排布(例如织造类型)，降低纺织结构的渗透性可以是有利的。

制造人工瓣膜的方法还可包括：通过将小叶组装体连接到支架来形成瓣膜。这种支架或框架是通常包含刚性元件的刚性或半刚性结构，且往往为环形或圆柱形。适合制造支架的材料包括刚性聚合物、纤维增强聚合物、金属和金属合金、陶瓷及其组合。合适的刚性聚合物包括聚缩醛、dextroplast、聚氨酯、聚乙烯、聚砜、聚醚砜、聚芳基砜、聚醚醚酮和聚醚酰亚胺。合适的金属包括生物相容性金属，例如不锈钢，钛，钴合金例如(钴-铬-镍合金)和MP35N(镍-钴-铬-钼合金)，以及(镍-钛合金)。此外，可以由陶瓷材料生产支架，所述陶瓷材料例如热解碳、碳化硅或碳化金属、羟磷灰石和氧化铝。也可以由碳例如石墨生产合适的支架。优选地，支架至少部分由超弹性合金或形状记忆合金制成，例如其既可用作超弹性材料，亦可用作形状记忆合金。这种支架允许容易地将瓣膜假体插入体内的期望位置。插入之前，使可自膨胀的支架达到第一(相对低的)温度，在该温度下其具有紧密构型。这种紧密构型允许使用微创手术时容易地将支架(和与其相连的瓣膜)插入体内。放置支架后，形状记忆合金将升温至体温并改变相，从而将其形状改变为较大直径。例如对于将在奥氏体相和马氏体相之间发生相变。因此，支架将膨胀并从而产生对周围组织的夹紧力。在另一种构型中，是超弹性材料且可有弹性地变形直至材料应变为约10％，因此瓣膜朝向紧密形状变形是可能的，仍然允许在放置后弹性展开至最终形状。

本发明还涉及制造上文所述小叶组装体的方法、利用上述方法能够获得或通过上述方法获得的人工瓣膜和小叶组装体，更具体地，如以下列出的实施方式中和通过权利要求所限定的这种人工瓣膜。

现在将使用以下非限制性实验来进一步阐述本发明。

实施例1

该实施例描述了制造根据本发明的人工瓣膜和实验，在所述实验中，这种瓣膜在体外测试并通过植入绵羊中而被用作肺瓣膜假体。在该实施例中，利用下文所述方法制造每个瓣膜，所述方法基本上与结合图1和图3B所述的方法一致。

由DyneemaIG 10dtex UHMWPE复丝纱线(可从荷兰的DSM获得)以458根经纱/英寸和223根填充纱线/英寸的密度制造图1B中所示的织造织物。折叠的双层结构具有90mm的长度、21.5mm的宽度和0.00314英寸(80μm)的层厚度，并被织造成具有纵向织边的2×2斜纹组织。所使用的圆柱形支架具有图1I中所示设计，并且由电磁抛光不锈钢304制成。其外直径为25mm，内直径为23mm且高度为17mm。对于缝线，使用两种缝合线：带有锥形针的Maxbraid PE 3-0蓝色缝合线(suture blue)(可从BIOMET MERCK LTD以MPC 900252获得)，其在下文被称为缝合线A；和带有锥形针的Maxbraid PE 4-0蓝色缝合线(可从同一供应商以MPC 900244获得)，其在下文被称为缝合线B。这两种缝线均包含UHMWPE纱线。

如下所述制造肺瓣膜。为了在小叶自由边缘长度上产生6mm的接合高度，产生大量自由边缘长度。通过以下步骤使自由边缘长度过大：

1.在所织造的纺织结构中的小叶自由边缘长度将固有地等于支撑元件长度，两层具有相同长度。形成圆柱体的支撑元件的边沿与瓣膜中间之间的距离为瓣膜的半径R，3个小叶桥接该距离所需的总长度为6R，而支撑元件的长度为2πR。这为小叶创造了2πR/6R＝1.05的固有额外长度因子。

2.首先将双层织造织物围着25mm支架缠绕(即，缠绕到支架外面)，然后将垂直于小叶自由边缘的末端缝合在一起。随后，将圆柱形纺织结构放置在内径23mm的支架内部并利用UHMWPE缝合线固定到支架上。这创造了25/23＝1.09的额外长度因子。

3.在本实例中，用于植入的最终人工心脏瓣膜尺寸为23mm，因此外径25mm的支架被径向压缩至23mm。以这种方式，固定有支撑元件和小叶的支架的内径从23mm减小至21mm。这创造了23/21＝1.10的额外长度因子。

以这种方式创造的小叶自由边缘的总额外长度因子为πx25/3x21＝1.25。如此创造的额外长度为约25％。

如上文所示，将织造织物紧密地围着支架(最初被用作模具)缠绕，然后利用缝合线A从织物/支架组合的流出侧开始通过下述方法将封闭物(对应于图1D中的9)处的四层缝合在一起：产生结36，留出约2cm松散末端和长末端，所述长末端用于产生朝向织物/瓣膜组合入口侧的缝合线。小心移除支架/模具，然后将管状纺织结构放置在支架内。小叶和支撑元件的经线的方向垂直于支架的纵向中心轴和接合支架柱，因此填充纱线平行于中心轴和和接合支架柱。然后引导缝合线A从入口侧朝向出口侧穿过边缘和支架柱孔(如图1I中所示)，从而以约9mm的长度将支架柱41固定到支撑元件和小叶。在柱的顶部(流出侧)，使用缝合线A以连续方式通过占据支架弯曲末端的闭锁牙合(locked bite)从而将支撑元件的边沿固定到支架(使用彩饰(festooning)缝合线的公知“Blalock方法”)。在结36的松散末端处，将缝合线A的末端系到其起点。以120度的方式将纺织结构暂时固定到剩下的接合支架柱41，从而将其分成具有大致相同自由边缘长度的三部分，以保持下一步期间结构在适当的位置；然后，可移除临时固定物。

使用第二缝合线B通过以下过程完成纺织结构的连接并在支架内产生实际小叶组装体：以约9mm的长度缝合到两个剩下的支架柱41，并将小叶层缝合到支撑元件层和支架以产生瓣膜尖瓣。在缝合之前，以在流入侧支撑元件长度为代价，将所有3个单独小叶的自由边缘在自由边缘中部向上拉3mm，从而在支架流出侧整个平面上提高的接合柱之间产生弓形织造织物。连同上文提到的额外长度，这在心脏瓣膜中心产生约6mm接合高度，且很可能朝向接合处甚至更高：为约9mm。模具(取自人主动脉瓣的阴性形式(negative form))被用于进一步塑造图1G中所示小叶的凸出部分(belly)的尺寸和形状。将小叶组装体暂时缝合(35)在位于流入侧的柱之间的中部以在下一步期间维持这种构型。从这一点，根据图1I开始缝合。在柱顶部，利用两个环绕咬合，双重固定小叶和支撑元件。在支架顶部上将小叶片材向后拉一点点并通过缝合线固定。(U形)小叶缝合线的路线也受支架和模具的形状控制。将缝合线末端系在缝合线B起点的结处剩余的松散末端。所产生的小叶在其中心线具有凸面，没有脉动负载时，曲率半径为约12mm。预计这代表图3C中所示的沿着中心线高度h为约5mm的距离h。纺织结构从位于流入位置的支架延伸几毫米(还显示于图4I中)，其可被用于在植入后使瓣膜连接到脉管壁或动脉壁。利用缝合线将小叶组装体进一步连接到支架下部，并移除临时缝合线35。

这样固定小叶组装体之后，将瓣膜的支架40从直径为25mm压缩至直径为23mm，然后通过使用环氧乙烷杀菌对其进行杀菌。

在体外和体内测试如上文所述而制成的瓣膜的性能。在简化的模拟循环中进行人工心脏瓣膜的机械测试和功能测试。BVS 5000循环辅助装置(Abiomed，Danvers，MA，美国)被包含在具有储液器和回流管的闭环回路中。心脏泵囊由频率为80次心脏跳动/分且输出为3600cc/分的Intra Aortic Balloon Pump(Maquet，Rastatt，德国)驱动，同时使用水柱将心脏泵流出侧的后负荷设置为80mmHg。在最初试验中，流出侧心脏泵的标准瓣膜被安装在透明塑料管中的利用三个单独的由55dtex UHMWPE纱线制成的小叶构建的瓣膜所替代，以研究其打开性能和关闭性能。该导向瓣膜在保持织造小叶不退化的情况下胜任并维持超过4周(3571200个循环)。基于该经验，在人类体循环的同等生理负载条件下测试如上构建的瓣膜(基于由10dtex UHMWPE纱线的织造织物制成的小叶)，累积持续超过120天(13824000个循环)。瓣膜充分打开成为最佳有效孔，其中平行于液流的摆动小叶具有公知的垂直位置，并且关闭同时视觉上未观察到(除了约0.5mm的微小中心孔之外)沿着汇合小叶自由边缘的接合线的关闭缺陷。测试后的目视检查显示完好无损的瓣膜几何结构；小叶未示出自由边缘磨损或任何其它破坏或缺陷。如上所述的所有缝合线以及结均是完整的。

还将肺人工瓣膜植入成体绵羊模型(bread“swifter”，体质量为55-70kg)中不停跳的心脏上，同时使用体外循环机。通过左胸廓切开术第3-4i.cs.实现接近肺动脉。纵向切割肺动脉，然后切除原生小叶。使用3根5-0定位缝合线拉紧接合原生柱。使用5-0将瓣膜缝合到肺动脉中的环上瓣(supra annular)水平上(原生接合处的平面顶部)上。以线性方式封闭肺动脉。

超声心动描记术显示了正常小叶功能，除了瓣膜中心的一些偶然最低限度回流之外，无瓣膜回流或瓣膜旁回流。封闭伤口并将绵羊带回畜舍恢复。

所有经处理的绵羊保持稳定，没有任何不良临床症状直至6个月观察期。该时期之后，再次评估小叶功能。超声心动描记术显示了足够胜任的小叶功能，具有较少至中等瓣膜回流但无瓣膜旁回流，且自植入之日起有效孔没有变化。此后，从绵羊中取出瓣膜进行检查。小叶和支撑元件与组织一起过度生长，但这表现出非常薄的纤维母细胞和内皮细胞层，而没有组织钙化的组织学征兆和放射学征兆，并且在自由边缘处具有250μm的最大厚度(包括小叶)，并且流线型修复组织的量向最低点增加。瓣膜的结构看起来没有变化，所有缝合线均在适当的位置而没有断裂且小叶的自由边缘看起来像最初制造的那样完好无损。未能检测到磨损征兆或其它异常现象。据发明人所知，没有具有如下特征的使用具有由织物制成的小叶的人工瓣膜的其它研究，所述织物由合成纤维织造，且其中具有这种植入瓣膜的动物存活6个月而没有并发症。

实施例２

类似于实施例1来制造将要植入体循环中的人工主动脉瓣但有一些变动。如下制备支撑元件：取出三片半月形织物(面向人或动物主动脉中的佛氏窦)以允许血液供给流入冠状动脉口。根据U形尖瓣缝合线的对应缝合线(面向佛氏窦)将支撑元件的剩余边沿固定到小叶。使用第二缝合线通过以下过程完成纺织结构的连接并在支架内产生实际小叶组装体：以约9mm的长度缝合到支架柱41，并将小叶层缝合到支撑元件层和支架以产生瓣膜尖瓣。

随后以类似于上文关于肺瓣膜所述的方式构建该瓣膜。完成时，利用MaxBraid^TM3-0UHMWPE(可获自Teleflex，Limerick，爱尔兰)，以外翻(everted)方式采用Blalock缝合构型缝合经编织的UHMWPE纱线的额外缝制翻边(sewing cuff)。

在体外循环的支持下，将瓣膜植入成体绵羊模型(bread“swifter”，体质量为65kg)中停跳的心脏上。通过左胸廓切开术第3-4i.cs.实现接近主动脉根部。将肺动脉切开并拉到旁边以允许横切主动脉。使用连续缝合线5-0在心搏停止的情况下进行传统植入。利用心包补片封闭主动脉，之后使心脏除纤颤。断开心肺机。超声心动描记术显示了正常小叶功能，无瓣膜回流或瓣膜旁回流。

除非另有说明或者对本领域技术人员而言明显不可行，否则本申请中所公开的关于制造人工瓣膜的方法或者通过所述方法能够获得或利用所述方法获得的瓣膜的实施方式、方面和优选特征或范围中的任一个可以以任意组合进行组合。下述实施方式集合中进一步总结了本发明。

制造人工瓣膜(400)的方法，所述人工瓣膜能够呈现其中瓣膜打开的第一形式和其中瓣膜关闭的第二形式，所述瓣膜包含小叶组装体，所述小叶组装体具有至少一个连接到支撑元件(2)的小叶(3)，所述小叶具有能够在其中瓣膜呈现第一形式的第一位置和其中瓣膜呈现第二形式的第二位置之间移动的自由边缘(5)，所述方法包括：

-提供纺织结构，

-由所述纺织结构形成小叶组装体，以使得纺织结构的织边形成小叶的自由边缘，

其中所述纺织结构是通过将经线和填充纺线织造成具有堆叠且相互连接的层的双层织造织物来制造的，这两层在一个纵向边沿具有织边，且

其中形成小叶组装体包括：连接单件织物的两个横向边沿以制造大体管状的结构，其中内层形成小叶且外层形成支撑元件。

根据在前实施方式的方法，其中所述人工瓣膜具有1个、2个或3个小叶；优选地，所述瓣膜具有2个或3个小叶、更优选地3个小叶。

根据在前实施方式的方法，其中所述织物中的两层具有在一个纵向边沿的两个织边和在相对边沿的连续折叠线，和任选的在所述两层之间的另外连接。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述织物中的两层具有在两个纵向边沿的两个织边和在所述两层之间的另外连接，以产生在一层中预限定小叶的不同节段。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述织物中的两层通过在各层中使用不同数目的经线制备，从而具有不同横向宽度。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述织物中的两层通过局部增加一层中填充纺线的数目制备，从而具有不同纵向长度，优选地使形成小叶的层中的节段比形成支撑元件的层中的相应节段更大。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中在连续织造操作中将单件织物制成连续织物，所述连续织物被切成期望长度的件，并任选地使切割边沿稳定化。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中利用平纹、斜纹或编篮纹织造模式制造所述织物。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中通过局部改变织造模式或织造密度从而向所述织物施加3D几何结构。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述织物包含单层厚度为约20-200μm的层，优选地层厚度为至多180μm、150μm、140μm、130μm、120μm、110μm或100μm且至少30μm、40μm、50μm或60μm，例如40-150μm，或者厚度为50-100μm。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中经线和填充纺线包含至少80质量％或90质量％的一种类型的单丝纱线或复丝纱线，或基本上由一种类型的单丝纱线或复丝纱线组成。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述经线和填充纺线的线密度小于120dtex，优选地小于100dtex、80dtex、60dtex、50dtex、40dtex、30dtex、20dtex或甚至15dtex，且优选地为至少5dtex、7dtex或10dtex；例如线密度为5dtex-30dtex或者7dtex-15dtex。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述织造织物中的经线和填充纺线包含高性能聚合物纱线、优选具有至少1Gpa的抗张强度或韧性的复丝纱线，或者由高性能聚合物纱线、优选具有至少1Gpa的抗张强度或韧性的复丝纱线制成。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述经线和填充纺线包含超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纱线。

根据在前实施方式的方法，其中所述UHMWPE纱线是凝胶纺成UHMWPE纱线，其具有至少30GPa或50GPa的杨氏模量，至少1GPa或2GPa的韧性，和优选地约2-4％的断裂伸长率。

根据在前实施方式的方法，其中所述UHMWPE纱线包含至少80质量％或90质量％的UHMWPE细丝，或者基本上由UHMWPE细丝组成。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中相对于关闭瓣膜所需的最小长度，小叶自由边缘具有至少7％、优选地至少10％或15％，且至多40％或30％的额外长度。

根据在前实施方式中任一种的方法，其中所述人工瓣膜包含这样的小叶，所述小叶被制成使得：即使瓣膜上没有脉动负载，小叶也能沿着自由边缘长度形成大于0.1mm的接合高度，优选地接合高度为至少2mm、3mm、4mm或5mm且至多15mm、13mm、11mm、10mm、9mm、8mm或7mm，例如3-10mm，优选地5-7mm。

根据在前实施方式中任一种的方法，所述方法还包括：将所述小叶组装体连接到支架，优选地所述支架是可自扩张支架。

制造用于在前实施方式中任一种中所描述的人工瓣膜的小叶组装体的方法。

通过根据在前实施方式的方法能够得到的用于人工瓣膜的小叶组装体。

通过根据在前实施方式中任一种的方法能够得到的人工瓣膜。

人工瓣膜(400)，其能够呈现其中瓣膜打开的第一形式和其中瓣膜关闭的第二形式，所述瓣膜包含小叶组装体，所述小叶组装体具有至少一个连接到支撑元件(2)的小叶(3)，所述小叶具有能够在其中瓣膜呈现第一形式的第一位置和其中瓣膜呈现第二形式的第二位置之间移动的自由边缘(5)，其中：

-所述小叶组装体是由单件双层织造织物制成的，所述织造织物是通过将经线和填充纺线织造成两个堆叠且相互连接的层来制造的，这两层在一个纵向边沿具有织边，且

-所述小叶组装体具有通过连接织物件的横向边沿而形成的大体管状的结构，其中内层形成小叶且外层形成支撑元件，且其中织边形成小叶的自由边缘。

根据在前实施方式的人工瓣膜，其中所述瓣膜包含两个小叶，第二小叶充当第一小叶的关闭表面，反之亦然，优选地所述瓣膜包含三个小叶，每个小叶充当另外两个小叶的关闭表面。

根据在前实施方式的人工瓣膜，其中所述织物中的两层具有在一个纵向边沿的两个织边和在相对边沿的连续折叠线，和任选的在所述两层之间的另外连接。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述织物中的两层具有在两个纵向边沿的两个织边和在所述两层之间的另外连接，以产生在一层中预限定小叶的不同节段。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述织物中的两层具有不同横向宽度。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述织物中的两层具有不同纵向长度，优选地形成小叶的层中的节段比形成支撑元件的层中的相应节段更大。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中通过将连续织物切成期望长度的件来制造单件双层织造织物，所述期望长度的件优选地具有稳定化的切割边沿。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述织物具有平纹、斜纹或编篮纹织造模式。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述织物具有局部不同的织造模式或织造密度。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述织物包含单层厚度为约20-200μm的层，优选地层厚度为至多180μm、150μm、140μm、130μm、120μm、110μm或100μm且至少30μm、40μm、50μm或60μm，例如40-150μm，或者厚度为50-100μm。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中经线和填充纺线包含至少80质量％或90质量％的一种类型的单丝纱线或复丝纱线，或基本上由一种类型的单丝纱线或复丝纱线组成。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述经线和填充纺线的线密度小于120dtex，优选地小于100dtex、80dtex、60dtex、50dtex、40dtex、30dtex、20dtex或甚至15dtex，且优选地为至少5dtex、7dtex或10dtex；例如线密度为5dtex-30dtex或者7dtex-15dtex。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述经线和填充纺线包含高性能聚合物纱线、优选具有至少1Gpa的抗张强度或韧性的复丝纱线，或者由高性能聚合物纱线、优选具有至少1Gpa的抗张强度或韧性的复丝纱线制成。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述经线和填充纺线包含超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纱线。

根据在前实施方式的人工瓣膜，其中所述UHMWPE纱线是凝胶纺成UHMWPE纱线，其具有至少30GPa或50GPa的杨氏模量，至少1GPa或2GPa的韧性，和优选地约2-4％的断裂伸长率。

根据在前实施方式的人工瓣膜，其中所述UHMWPE纱线包含至少80质量％或90质量％的UHMWPE细丝，或者基本上由UHMWPE细丝组成。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中相对于关闭瓣膜所需的最小长度，小叶自由边缘具有至少7％、优选地至少10％或15％，且至多40％或30％的额外长度。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，其中所述人工瓣膜包含这样的小叶：即使瓣膜上没有脉动负载，所述小叶也能沿着自由边缘长度形成大于0.1mm的接合高度，优选地接合高度为至少2mm、3mm、4mm或5mm且至多15mm、13mm、11mm、10mm、9mm、8mm或7mm，例如3-10mm，优选地5-7mm。

根据在前实施方式中任一种的人工瓣膜，所述人工瓣膜还包含与所述小叶组装体相连的支架，优选地所述支架是可自扩张支架。