用于获得硅酮补片的方法，硅酮补片的至少一个表面涂覆有通过电弧沉积施加的碳，用于替代膀胱壁的一部分与流程

本发明涉及一种用于获得硅酮补片的方法，该硅酮补片涂覆有通过电弧沉积来施加的碳，以便用于在局部膀胱切除术后替代膀胱壁的一部分；本发明还涉及由此获得的相关补片。

背景技术：

众所周知，当患者的膀胱的一部分受严重病症的影响时，例如局部肿瘤或裂体血吸虫(血吸虫病)时，必须除去这部分膀胱，以防止病症扩散至整个膀胱。除去该部分膀胱将在膀胱中产生孔，该孔通过使用补片来封闭，该补片缝合在确定孔的膀胱壁的周边中。

当前可用于该手术的补片基本上使用以下不同类型的材料：天然材料，例如来自于患者的翻转肠(inside-outintestine)的组织；不可吸收的合成材料，例如硅酮、聚丙烯等；可吸收的合成材料，例如聚乙醇酸(pga)。

因为合成材料提供较高的机械性能，例如在生长组织重量下的弹性和不可收缩性，所以它们在更换膀胱的较大部分的情况下特别有利。不过，它们的生物相容性不高，因此它们通常由一层可生物相容的材料来覆盖。

目前，作为用于这种类型的合成补片的可生物相容材料，使用ω-3族的脂肪酸或类金刚石碳，它们也表现出良好的耐尿性。

不过，该领域一直需要有越来越多的可生物相容材料，作为当前使用材料的替代，据发现，该可生物相容材料适合应用于合成补片，同时有良好(如果没有提高)的耐尿性。

适用于覆盖合成补片表面的另一可生物相容材料是热解涡旋层碳，该热解涡旋层碳使用称为溅射的物理沉积技术以薄的微膜形式(厚度为一百纳米至几微米)施加，以便获得具有非常光滑表面的涂层。

已经发现，这种热解涡旋层碳涂层由于与内部身体组织的抗粘连性能而比在现有技术中使用的织构化(粗糙)硅酮更好。例如，参见本申请人的申请wo2009/033528中所述。

不过，作为一种已知蒸气相物理沉积技术(pvd，物理蒸气沉积)的所述溅射技术需要较长生产时间，因此导致所述涂覆补片的低生产率，从而导致生产成本增加。

us2013/317622介绍了一种用于在膀胱疾病的手术治疗中在膀胱上植入补片的方法，其中，补片的边缘置于肌肉组织和泌尿道上皮组织的下部部分之间，以替代膀胱的除去部分，从而夹置地缝合在肌肉组织和泌尿道上皮组织之间。

技术实现要素：

本发明的目的是消除现有技术的缺点，提供一种用于获得可生物相容的合成补片的方法，该合成补片用于在局部膀胱切除术之后替代一部分膀胱壁，该方法快速、简单，并有提高的生产率，以便降低补片的生产成本。

另一个目的是提供这样一种合适涂覆有可生物相容材料的补片，该补片具有与内部身体组织抗粘连的良好性能，还具有较高的耐尿性和较低的结垢倾向(在与尿液长时间接触后由于它的沉积物)，以便使得用于膀胱的补片可靠和耐用。

本发明的另一个目的是提供这样一种补片，它也适用于外科医生的植入，并有经济性。

这些目的通过具有附加独立权利要求1所述特征的本发明方法来实现。

本发明的优选实施例由从属权利要求公开。

因此，本发明的目的是一种用于获得可生物相容硅酮的补片的方法，该补片用于在局部膀胱切除术后替代一部分膀胱壁，所述方法包括以下步骤：

(a)通过将合成网浸渍(可选地包含)在硅酮中而制备呈预设尺寸的平面补片形式的软硅酮薄膜；

(b)通过电弧沉积在所述补片的两个表面中的至少一个表面上施加一层碳或碳的微膜，优选是至少在将要朝向所述膀胱内部的表面上施加。

在特殊实施例中，可以在步骤a)之后但在步骤b)之前提供可选的步骤(α')，其中，在所述薄膜中形成直径大于输尿管或尿道的直径的至少一个孔，然后用硅酮的盘来封闭所述孔，该盘具有比所述孔大的直径，如后面详细所述。

根据本发明，用于在局部膀胱切除术后替代一部分膀胱壁的补片包括厚度为大约600微米的多层软硅酮薄膜。

这样，补片具有足够的弹性，以便能够承受由于膀胱的膨胀和收缩而引起的伸缩。

而且，至少补片的、将朝向膀胱内部的表面涂覆有电弧沉积的碳微膜，同时补片的、将朝向膀胱外部的表面能够简单地纹理化或者也涂覆有电弧沉积碳。

可选的纹理化这样进行，即通过在硫化阶段之前将食盐撒在硅酮的最终层上(根据例如在这里全部参引的申请wo2007/039160中所述)，重复撒盐和硫化阶段两次，然后将这样获得的补片浸入水中，并刷最终层。

优选是，补片的两个表面都涂覆有电弧沉积碳，优选是通过阴极真空电弧(广泛用于产生类金刚石碳膜的技术)。

电弧沉积是这样的处理，其中，通过将放电(电弧)引导至材料上而产生要沉积材料的蒸发。

所述电弧沉积处理在真空室中进行，并提供以下步骤：

1.蒸发：通过简单放电来使得要沉积的材料从目标源中蒸发，该放电在真空中自支持(self-supporting)，而并不送入惰性或反应气体的腔室中，

2.输送：蒸发的材料以蒸气形式通过真空环境来输送，直到要涂覆的基体，

3.冷凝：来自目标的材料在基材上成核和生长，从而形成涂层。

在所述电弧沉积处理中，涂覆材料的蒸发是通过(电弧)放电来进行，而不是通过热蒸发(直接通过焦耳效应、通过加热含有要蒸发材料的坩埚)、电子束蒸发(e-束，其中，电子束撞击要沉积的材料，将它的动能耗散在材料中，从而使得该材料蒸发)或者其它类型的蒸发，例如通过溅射(材料通过物理溅射而从称为目标的表面蒸发，也就是说，目标的表面原子从固体表面抽取，这是因为能量通过由等离子体产生的离子轰击而传递给它们，该等离子体由惰性气体例如氩气或者反应气体例如氮气或氧气而构成)。

因此，电弧沉积使用电极，具有高密度和低电位差的电流通过该电极。要沉积的材料的蒸发源自于电弧在要蒸发的材料表面上的激发：该弧“熔化”升华的材料。

蒸发的材料几乎完全电离，并形成具有高能量的等离子体，

基体放置在偏置电压下，以便能够以这样方式更容易地吸引离子。

这种电弧沉积技术尽管引起涂层中的表面缺陷和不规则性(由沉积在基体上的熔融液滴引起，因为并非所有的材料都完全蒸发)，但是相对于其它物理沉积方法(例如用于制备热解涡旋层碳的平滑涂层的溅射方法)具有更快沉积速度的优点。

通过使用扫描电子显微镜在涂覆有这种电弧沉积碳的硅酮条试样上进行的实验室实验测试和测试台试验，本申请人发现，在相同厚度的情况下，电弧沉积碳涂层表现出与热解涡旋层碳中的涂层相同的耐尿性，尽管相对于该热解涡旋层碳涂层具有更大的表面粗糙度：将试样浸入人的尿液中一周，并施加扭转、挠曲和弯曲应力，循环10000次。显微镜扫描没有表现出由于尿液的腐蚀作用而导致的退化的任何迹象。

另外，申请人发现，电弧沉积碳相对于dlc碳膜和热解涡旋层碳膜的更大表面粗糙度对耐尿性、补片的生物相容性、补片对周围组织的粘连、它的细胞群体都没有负面影响。

这里，涂层的“粗糙表面”将用于识别在表面上具有粗糙或不规则性的表面，它能够为槽或划痕的形式，具有可变的形状、深度和方向。

申请人还发现，在时间和补片尺寸相同的情况下，与通常用于施加热解涡旋层碳的膜的溅射方法相比，电弧沉积生产的件数能够多至少10倍。

补片的多层薄膜还能够在它的厚度中包含dacron的增强网，以方便将补片缝合至膀胱上，并避免所述缝线的撕开。

附图说明

通过下面参考附图中所示的一些本发明实施例的详细说明，将清楚本发明补片的其它特征，这些实施例只是表示为非限定示例，附图中：

图1是根据本发明第一优选实施例的补片的平面图，从将朝向膀胱外部的一侧来表示；

图2是图1的补片的平面图。但是从将朝向膀胱内部的一侧来表示；

图3是补片的一部分的放大横剖图，其中，剖面沿图3中的平面iii-iii剖开；

图4是根据本发明第二优选实施例的补片的局部剖平面图，从将朝向膀胱外部的一侧来表示；

图5是图4的补片的平面图，但是从将朝向膀胱内部的一侧来表示；

图6是补片的一部分的放大横剖图，其中，剖面沿图4中的平面vi-vi剖开；

图7是示意表示了根据本发明的第一和第二优选实施例的补片应用于膀胱的透视图；

图8是本发明第三实施例的补片的平面图，该补片在内部包括增强网，表示了除去的表面部分；以及

图9是补片的一部分的放大横剖图，其中，剖面沿图8中的平面ix-ix剖开。

具体实施方式

下面将参见图1-3介绍根据本发明的优选第一实施例的补片，该补片总体由参考标号1表示，其中，补片的两个表面都涂覆有电弧沉积碳。

补片1由软硅酮薄膜2(图3)制成，该软硅酮薄膜2优选是多层，具有大约600微米的厚度，以便具有足够的弹性，从而能够承受由于膨胀和由于膀胱的收缩而引起的伸缩。

使用的硅酮例如能够包括由用硅增强的二甲基和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物。优选是使用医用硅酮，例如具有高拉伸强度的医用弹性体硅酮，例如由代码med4735^tm已知和由nusiltechnology公司销售的硅酮。

补片1的薄膜2优选是由二十层硅酮构成，每层有大约30微米的厚度。

多层薄膜2由硅酮原材料通过称为浸渍的处理过程而获得，在该浸渍中，硅酮层以半流体状态相互重叠。

这种多层浸渍技术包括形成第一层，使它与环己烷一起蒸发10分钟，重叠第二层，使它再次与环己烷一起蒸发10分钟，直到最终层。

此时，硅酮的层状薄膜2处于半流体状态，然后在大约150℃的温度下放置在炉中硫化，时间为30分钟至1小时(根据要产生的补片的尺寸)。在硫化循环之后，硅酮的多层薄膜2具有一致的最佳弹性和柔软性，且不再处于半流体状态。

然后，补片1的、将朝向膀胱内部的表面涂覆有厚度为大约0.2-0.3微米的单层电弧沉积碳膜3。

优选是，补片1的、将朝向膀胱外部的表面也涂覆有厚度为大约0.2-0.3微米的单层电弧沉积碳膜3。

电弧沉积碳的所述涂层尽管有大约千分之一微米的表面粗糙度，不过发现它是非常适合用作硅酮补片的涂层的材料，以便赋予它可生物相容性和耐尿性。

更特别是，发现电弧沉积碳为疏水的，以便保证尿液的高流动性和粘附在该材料上的较小趋势，表现为不会结垢。

而且，发现所述电弧沉积碳在与细胞和微生物接触时为中性：这必然使得细胞快速集群以及植入装置的加速同化。同时降低了与周围组织的粘连性，因为在涂覆表面的电弧沉积碳和这些组织的细胞之间的相互作用减小。

通过电弧沉积来涂层的处理将根据上述现有技术来进行。

当需要更刚性的补片时，也可以使用由上面对于补片1所述相同的薄膜2来构成的硅酮补片200(图8)，但是沿厚度在内部包括涤纶(dacron)或另外类似材料的合成网4，作为增强件，以方便它缝合至膀胱上。

所述网4的插入是通过已知技术来获得，例如模制、浸渍或类似技术，该技术使得所述网4能够被结合在一层硅酮中。随后，与没有增强网的补片1相似，电弧沉积碳层3施加在薄膜的表面上。

下面将参见图4-6介绍根据本发明优选补片的第二实施例的补片100，其中，与已经介绍的那些相对应的相同元件将由相同的参考标号来表示，并省略它们的详细说明。

在本例中，补片100提供了多层软硅酮薄膜2，设置有直径大于输尿管20、20'和尿道21(图7中所示)的直径的孔5。该孔5能够有例如20mm的直径。

孔5由特殊手术仪器来形成，该手术仪器包括手持件或冲头，具有3cm长度的正方形截面尖端，且最终直径根据输尿管20、20'或尿道21的可能尺寸而在8和14charrier(ch)或french(fr)之间。

孔5由薄膜6的一部分来封闭，该部分为基本盘形，直径比孔5的直径大。薄膜6的该部分类似于多层薄膜2，但是将朝向膀胱外部的表面并不设置有电弧沉积碳层。

薄膜6的该部分这样施加在补片100的、将朝向膀胱内部的一侧，即通过薄膜6和薄膜2的硅酮的熔合或热封，随后在炉中硫化，以便获得单层。随后，由补片100和薄膜6的该部分构成的组件的内表面和外表面涂覆有电弧沉积碳的微膜(层)3。

补片1、100和200可以制成任何形状和尺寸。优选是，所述补片具有200mm×300mm的矩形形状，或者侧边为200mm的正方形形状。

对于所有类型的补片1、100和200，制造循环在控制环境中进行，也就是说在绝对清洁室中控制污染。一旦处理完成，补片1、100和200放置在由tyvek片材封闭的双囊泡中，以避免污染，并发送至基于eto(环氧乙烷)的消毒循环。

此时，补片1、100和200准备在手术中使用。

图7示意表示了自然膀胱40以及相关的输尿管20、20'和尿道21。

当受到瘤形成影响的膀胱40的区域远离输尿管20、20'和尿道21时，外科医生除去该受影响区域，且为了覆盖移除孔而通过缝线7来施加补片1，该缝线7使得补片1的周边与移除孔周围的膀胱40的壁连接。

图7还表示了受到瘤形成影响的膀胱40的区域靠近一个输尿管20时的情况。在这种情况下，外科医生除去该受影响区域，从而使它与相关输尿管20分开。

然后，外科医生在补片100的薄膜6的部分中形成孔9。为了使得该薄膜6的该部分穿孔，外科医生能够在补片100制造阶段中使用用于穿孔薄膜2的相同手持件或冲头。手持件的尖端根据输尿管20的尺寸来选择，孔9形成为具有测量值(单位为ch或fr)，外科医生根据在手术中的输尿管20尺寸而认为该测量值合适。

输尿管20插入补片100的孔9中，该补片有弹性，环绕输尿管20的管而稍微拉紧。然后，补片100的薄膜6部分通过四个缝线11而附接在输尿管20上，这四个缝线11布置成环绕输尿管20的管的正方形，并穿过薄膜6部分和穿过输尿管20的组织。

最后，补片100的周边通过缝线10而附接在输尿管20周围的膀胱40的壁上。

例如，对于缝线7、11和10，必须使用弯曲的圆柱形针，能够使用monocrylethicon^tm4-0和5-0线，由johnson&johnson生产，由聚卡普隆构成，即通过合成乙交酯(75％)和ε-己内酯(25％)而制备的共聚物。这种线没有涂层，是单丝，且并不编织。制造商表示这种线最适合用于软组织和血管的普通缝合，包括输尿管和尿道的缝合。

不过，还有其它缝合线也可以方便地适应所述情况和补片的要求，外科医生仍然将决定选择最适合的缝合线。

在输尿管20和膀胱40中由缝线7、11和10通过的孔不构成液体泄漏的危险，因为在几小时内组织就将重建。为了避免尿液(液体)的泄漏，缝线7、11和10的孔由一cc(一滴)外科手术胶(例如glubran2^tm，通常可在市场上购得)来密封和封闭。

用于缝线的monocryl^tm线大约在90-120天内被重吸收，但在第22天开始它的损失拉伸力的向下曲线，在第28天时损失75％的拉伸强度。从第28天开始，线不再有拉伸强度，但是在这期间，输尿管20和补片1、100和200通过胶并首先通过形成纤维化胶囊来保持固定，该纤维化胶囊用作输尿管和补片1、100和200的密封部件。应当注意，纤维化或多蛋白胶囊在大约30天内形成。

上面关于图7所述的内容也能够用于增强补片200，而并不脱离本发明的范围。

在本领域技术人员的范围内可以对本发明的实施例进行多种细节变化和改变，在任何情况下都将在由附加权利要求所述的本发明范围内。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种用于制备耐尿且具有低结垢趋势的补片(1；100；200)的方法，所述补片用于在局部膀胱切除术之后替代具有输尿管(20,20')和尿道(21)的自然膀胱的壁部分，

所述补片包括由柔软、弹性的硅酮制成的平面形薄膜(2)，所述平面形薄膜能够承受由于膀胱的膨胀和收缩而引起的伸缩，

所述平面形薄膜(2)具有将朝向膀胱外部的第一表面以及将朝向膀胱内部的第二表面，

所述方法包括以下步骤：

通过电弧沉积而至少在所述薄膜(2)将朝向膀胱内部的所述表面上施加碳的微膜或碳层(3)，

其中，由电弧沉积碳涂覆的所述表面具有大约千分之一微米的粗糙度，大于热解涡旋层碳的涂层。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述补片(1；100；200)的所述碳层(3)是厚度为大约0.2-0.3微米的膜。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：通过电弧沉积而施加的所述碳层(3)也在所述补片(1；100；200)将朝向膀胱外部的表面上。

4.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：所述补片(1；100；200)的所述薄膜(2)为多层，并包括多个叠加且硫化的硅酮层。

5.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：所述补片(1；100；200)的所述薄膜(2)包括二十个叠加的硅酮层，其中，各硅酮层具有大约30微米的厚度。

6.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：所述补片(1；100；200)的薄膜(2)的硅酮包括用硅来增强的二甲基和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述补片(1；100；200)的薄膜(2)的所述硅酮层包括用于医疗用途的硅酮，例如具有高拉伸性的医用弹性体硅酮。

8.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：所述补片(100)还包括孔(5)，所述孔具有比输尿管(20、20')和尿道(21)的直径大的直径，所述孔(5)由热密封至所述薄膜(2)上的一部分柔软的硅酮薄膜(6)来覆盖。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述补片(100)的硅酮薄膜(6)的所述部分具有相同的结构，并以与薄膜(2)相同的材料来制造，覆盖所述孔(5)的硅酮薄膜(6)的所述部分可选择地不设置通过电弧沉积来施加的碳层(3)。

10.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：所述补片(200)的所述薄膜(2)在厚度内包括dacron或类似物的增强网(4)

11.一种耐尿且具有低结垢趋势的补片(1；100；200)，包括由柔软、弹性的硅酮制成的平面形薄膜(2)，所述平面形薄膜具有将朝向膀胱外部的第一表面以及将朝向膀胱内部的第二表面，所述薄膜(2)将朝向膀胱内部的所述表面由通过电弧沉积碳而施加的碳层(3)来涂覆，如由前述任意一项权利要求所述，所述补片的特征在于：通过电弧沉积而施加的所述碳层(3)的表面具有表面粗糙度。